ASH学术快报｜停止TKI治疗时检测到的年龄相关克隆性造血突变可预测CML患者是否能达到TFR

随着年龄的增长，健康人的造血细胞中出现具有竞争优势的突变是常见的，称为不确定潜能的克隆性造血（CHIP）。通过测序研究，来自澳大利亚的Susan Branford教授在达到深度分子学缓解（DMR）的慢性髓系白血病（CML）患者中检测到了CHIP相关突变。CHIP突变可能为非白血病细胞提供选择性生长优势，驱动其在缓解期的克隆扩增，并且如果CHIP克隆在竞争中胜过新出现的BCR::ABL1克隆，则可能影响无治疗缓解（TFR）。该研究旨在探讨停用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时检测到的CHIP突变是否影响TFR的实现。

研究方法

研究者开发了一种靶向17个最常见的CHIP突变基因的基于RNA的测序方法，并将其应用于150例尝试TFR的患者的血液样本。TFR患者中位随访时间为71个月。基于CHIP突变可能带来的生长和生存优势，CHIP突变符合严格的致病性标准，即与癌症驱动突变相同的标准。变异等位基因频率（VAF）≥0.4%可重复检测。

CHIP停止时，称为CHIP^TOC，定义为（1）≥1个CHIP突变且VAF≥2.0%（n=30）或（2）一种新标准，多个CHIP突变且合并VAF≥2.0%（n=7）。25/37例（68%）的CHIP^TOC患者存在2-7个突变。

研究结果

研究结果显示，150例患者中37例（25%）检测到CHIP^TOC。CHIP^TOC组患者平均年龄为66.3岁，非CHIP^TOC组患者平均年龄为58.0岁，P=0004，符合CHIP的年龄相关性。<40岁的患者均无CHIP^TOC，而≥70岁的患者中有44%具有CHIP^TOC。共发现12个基因突变，最常见的为TET2、DNMT3A、ASXL1和PPM1D。

术后12个月和84个月TFR的总体概率分别为60.4%和53.0%。CHIP^TOC与TFR相关。12个月时，83.6%的CHIP^TOC患者维持了TFR，52.9%的无CHIP^TOC患者维持了TFR，P=0.002。84个月时，62.9%的CHIP^TOC患者维持了TFR，49.6%的无CHIP^TOC患者维持了TFR，P=0.014。

研究者既往证明了，在开始一线TKI治疗后，e13a2转录物和BCR::ABL1的缓慢初始下降（评估以BCR::ABL1减半的天数来衡量）是复发的最强预测因素。对12个月和84个月达到TFR的预后因素进行多因素分析。候选预后因素包括CHIP^TOC、BCR::ABL1转录本减半时间、BCR::ABL1转录本类型、确诊时的年龄、性别、MR4.5持续时间和TKI停药时间。12个月和84个月时TFR的独立预测因素包括TKI停药时存在CHIP^TOC、较短的BCR::ABL1减半时间（表明初始BCR::ABL1下降较快）以及e14a2（加上e14a2/e13a2）BCR::ABL1转录本类型（表1）。

表1

CHIP^TOC患者的晚期复发率（定义为停止后，丧失MMR>12个月）较高。总体而言，85例患者在12个月时达到TFR，其中8例发生晚期复发。里程碑分析表明，在这85例患者中，无CHIP^TOC的患者（n=57）和CHIP^TOC的患者（n=28）在84个月时维持TFR的概率分别为93.8%和75.2%，P=0.007。在CHIP^TOC患者中，与晚期复发相关的唯一变量是停止治疗后12个月内BCR::ABL1的波动，定义为由连续2次BCR::ABL1比值伴MR4.5缺失或单次MR4缺失构成的不规则上升和下降。总体而言，13例患者在最初12个月内出现波动，其中5例出现晚期复发。5例均为CHIP^TOC。截至12个月时，MR4.5稳定的CHIPTOC患者在84个月时有93.8%的TFR概率（表2）。

表2

研究结论

TKI停药时存在CHIP^TOC、较短的BCR::ABL1减半时间和e14a2 BCR::ABL1转录本是12个月和84个月时TFR的独立预测因素。发生于少数CHIP^TOC患者的延迟性MMR丢失可能与CHIP克隆和残留白血病克隆之间的竞争有关。这些患者在停止治疗后12个月内和晚期复发之前发生BCR::ABL1波动。可能需要新的策略来降低这些患者的远期复发风险。在稳定的MR4.5中，12个月时维持TFR的患者的晚期复发风险较低。CHIP状态可作为指导TFR决策和监测的关键变量。