何莎教授：复发/难治性PTCL患者迎来缓解希望，林普利塞提供更多治疗选择

血管免疫母细胞性Ｔ细胞淋巴瘤（AITL）是外周Ｔ细胞淋巴瘤（PTCL）常见的亚型之一，约占PTCL的15%~20%，具有独特的临床病理和生物学特征，进展快，侵袭性高[1,2]。AITL一线化疗效果欠佳，部分患者会发展为复发/难治性（R/R）疾病。目前已有多种新药被批准用于R/R AITL患者，多项研究开展以评估新的潜在靶点的疗效及安全性，以帮助患者获得深度且持久的缓解，改善临床预后。

林普利塞是我国自主研发的1类新药，为一种靶向PI3Kδ的高度选择性小分子抑制剂，在PTCL领域进行了诸多临床研究探索，显示出一定疗效。本期医脉通特邀广西医科大学附属肿瘤医院何莎教授分享一例一线复发的AITL患者，二线入组林普利塞临床研究最终获得完全缓解（CR）的病例。

病例分享

病例基本情况

• 基本信息：患者，男，44岁，因“发现颈部多发肿物1月余”于2021年4月26日入院。

• 现病史：2021年3月患者无明显诱因出现颈部多发肿物，最大约3×3cm，伴乏力、发热，体温最高38.5℃，有干咳、消瘦，无盗汗。2021年4月8日在外院行左颈部肿物活检术，术后病理示：倾向成人型T细胞淋巴瘤/白血病可能性大。骨髓细胞形态学提示：骨髓增生活跃，异型淋巴细胞占3%（外周血占7%），浆细胞占6%，巨核细胞少见。CT提示肺炎。外院予以抗感染、止咳、输血等治疗。2021年4月25日患者下肢紫癜较前加重。自患病以来，患者体重下降5kg。

• 体格检查：ECOG 3分，贫血貌。两侧大腿散在瘀点、瘀斑，两侧小腿大片紫癜，约占小腿1/2面积。两侧颌下、颈部、锁骨上窝、腋窝、左滑车上、腹股沟触及多发肿大淋巴结，大者位于左侧腋窝，大小约4×3×2cm，部分融合，质中，无压痛，活动度可。双肺闻及中等量湿罗音。心脏查体未见明显异常，双下肢轻度水肿。

• 实验室检查：

血常规：WBC 6.86×10⁹/L，N% 67%，HGB 53g/L，PLT 69×10⁹/L，Ret 0.1%。

生化：LDH 623U/L，β2-MG 19.24mg/L，TP 80.1g/L，ALB 26.7g/L，GFR 28.3ml/min/1.7m²。

凝血功能：PT 14.7Sec，APTT 26.5Sec，FIB 1.51g/L。

Coombs试验：抗IgG阳性，抗C3阳性。

甲状腺功能：TSH 1.37uIU/mL，T4 53.68nmol/L，T3 0.47nmol/L，FT3 1.62nmol/L。

• 骨髓检查：骨髓细胞学示中晚幼粒及嗜酸性粒细胞比值偏高，急性红系造血停滞，浆细胞比值偏高。骨髓流式免疫分型未见明显异常淋巴细胞。骨髓活检未见淋巴瘤侵犯征象。

• 病理检查：（颈部肿物）PTCL，符合AITL。光镜检查示淋巴结结构破坏，滤泡消失，髓质区高内皮静脉增生，伴有小-中-大淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞混合性浸润，细胞染色质粗颗粒状，部分大细胞核仁明显。免疫组化示上述细胞表达CD20（-），CD2（+），CD3（小细胞+），CD5（+），CD7（小细胞+），Bcl-6（+），CD30（-），ALK（-），CD56（-），CD25（弱+），PAX-5（-），Ki-67（+，约50%），CD21示FDC网扩大或破坏；原位杂交示EBER（+）。

• 基因检测：存在TET2、IDH2、RHOA突变。

• 影像学检查：PET/CT示全身多发淋巴结肿大伴代谢增高，脾稍大，腹水；鼻咽部代谢增高，考虑炎性病变；两肺斑索影代谢轻度增高，炎性可能；两侧胸腔积液；双颈部、锁骨上窝、腋窝、纵隔、肺门、腹腔、腹膜后、两侧髂血管旁、双侧腹股沟区见多发大小不等淋巴结，部分融合，放射性摄取明显增高，SUVmax 8.4。

2021.05.10 PET/CT检查结果

• 临床诊断：AITL（III期 B组，IPI 3分 中高危组）；双侧肺炎；胸腔积液；肾功能不全；甲状腺功能减退症；高钾血症。

治疗过程

• 一线治疗：因重度贫血患者出现急性左心衰，予强心、利尿、抗感染、输红细胞、纠正电解质紊乱等治疗后好转。随后予以地塞米松治疗，2021年5月8日给予长春新碱、泊马度胺(4mg，d1-21)治疗，2021年5月18日加用西达本胺（20mg biw）。2021年6月19日复查CT，疗效评估为部分缓解（PR）。治疗四周期后患者疾病进展（PD）。

• 二线治疗：经评估后入组林普利塞治疗R/R外周T/NK细胞淋巴瘤患者的单臂、开放、多中心、II期临床研究。2021年10月16日患者接受林普利塞（80mg qd po）治疗，疗效达到CR并长期维持。林普利塞治疗期间患者出现药疹，停药并予对症治疗后好转。

林普利塞治疗后PET-CT检查结果

从左到右依次为：2021.10.19、2022.03.02、2022.07.06、2022.12.20

  左：2023.02.13 右：2022.12.20

两侧腹股沟小淋巴结较前稍增大，放射性摄取较前稍增高，SUVmax：2.2。

  左：2023.02.13 右：2022.12.20

左侧斜裂胸膜小结节大致同前，未见异常放射性浓聚。

  左：2023.02.13 右：2022.12.20

两侧颈部Ⅱ区新见多发小淋巴结伴放射性摄取增高，较大者短径约0.5cm，SUVmax：4.8。

  左：2023.02.13 右：2022.12.20

两侧腋窝淋巴结较前增大、增多，较大者大小约1.0×0.6cm，放射性摄取较前增高，SUVmax：5.3。

病例亮点

该例患者确诊为晚期、中高危AITL，合并表观遗传调控因子TET2、IDH2、RHOA基因突变，预后欠佳，患者ECOG评分为3分，在治疗前发生过急性左心衰，可能无法耐受常规一线化疗。结合研究进展予以西达本胺+泊马度胺一线治疗，治疗初期疗效评价为PR，但完成4个周期治疗后，患者出现疾病进展。随后患者参加林普利塞治疗R/R外周T/NK细胞淋巴瘤患者的II期临床研究。林普利塞治疗14月后，疗效评估为CR。治疗期间患者出现了药疹，但停药并予对症治疗后好转，无其他不良事件发生，体现了林普利塞临床可控的安全性。由此可见，林普利塞对R/R ATTL患者是一种较好的治疗选择，可提高患者的缓解率并延长生存时间，有着巨大的应用潜力。

专家点评

谭晓虹 教授

对于AITL的治疗，目前尚无标准的治疗方案，常用的一线治疗方案是以蒽环类药物为基础的CHOP样方案，完全缓解率低，缓解持续时间短，5年总生存率约30%^[3]。AITL患者表观遗传基因突变频率较高，表观遗传药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在AITL患者中的较高有效率可能与此有关^[3]。然而，该病例患者接受HDACi+免疫调节剂（IMiD）一线方案治疗后复发，整体预后较差。

林普利塞是我国自主研发的靶向PI3Kδ的高度选择性小分子抑制剂，在治疗R/R PTCL（含AITL）患者的全国多中心Ib期临床研究中，林普利塞治疗后总缓解率（ORR）为60%，中位随访17个月，中位无进展生存期为10个月，中位生存期未达到。安全性方面，未出现非预期毒性^[4]。在另一项林普利塞治疗R/R PTCL患者的II期临床研究中，单中心数据同样证实了该药的疗效，总体有效性和安全性值得期待。

本例患者在一线治疗复发后接受林普利塞治疗，获得了有效且稳定的疾病控制，其生存期已超过一年。治疗期间患者虽然出现了药疹，但经过临床处理后症状缓解。林普利塞良好的疗效和可控的安全性无疑给R/R PTCL治疗带来了新希望，期待更多研究数据的公布，为R/R PTCL治疗提供更多循证医学证据参考。 

专家简介

何莎 教授

广西医科大学附属肿瘤医院淋巴血液及儿童肿瘤内科主治医师

肿瘤学硕士

广西医学会血液学分会委员

广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

谭晓虹 教授

博士 、教授、硕士生导师

广西医科大学附属肿瘤医院淋巴血液及儿童肿瘤内科副主任

广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员兼秘书

广西抗癌协会生物治疗专业委员会常务委员

广西抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会常务委员

广西医学会肿瘤生物靶向治疗学分会常务委员

广西医学会肿瘤化疗学分会常务委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员

美国MD Anderson癌症中心访问学者 

主持及参加多项国家自然科学基金、广西科技厅、广西医疗卫生适宜技术研究与开发课题