前献解泌第5期 | 何屹教授与您共同探讨前列腺癌早期研究终点替代传统有效性终点的可行性

前言

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们见面的是嘉兴市第一医院何屹教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《European Urology》杂志（影响因子：23.4）的前列腺癌早期研究终点替代传统有效性终点可行性的meta分析。

研究背景

无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）和总生存期（overall survival，OS）是前列腺癌药物研究常用的有效性终点。然而这种需要长期随访的研究终点不仅延迟了新疗法的可用性，还需要大量患者人群来评估前列腺癌特异性死亡^[1]。当使用传统有效性终点时，通常需要进行长期随访（研究性治疗开始后持续数年），这会混淆非前列腺癌原因导致的死亡率，使得治疗有效性很难评估^[1]。因此，本研究探究了基于前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）复发评估的早期终点与MFS、OS和前列腺癌特异性生存期（prostate cancer-specific survival，PCSS）的相关性，并识别临床不可检测疾病^[1]。

研究方法

对美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）9202、9902和0521三项研究中高危局限性前列腺癌患者数据进行了事后分析。本分析仅纳入其中接受放疗后辅助雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）24个月的患者。

本研究探索的早期研究终点有：（1）无事件生存期（Event-free survival，EFS）：无PSA复发、局部复发（locoregional recurrence，LRR）、远处转移（distant metastasis，DM）、死亡事件；（2）生化失败（biochemical failure，BCF）：PSA复发；（3）一般临床失败（general clinical failure，GCF）：PSA复发、LRR、DM、启动ADT、死亡；（4）无疾病证据（no evidence of disease，NED）：患者存活且无PSA复发、无LRR、无DM、无后续前列腺癌治疗，但睾酮水平恢复。

不同研究中PSA复发定义为：PSA相较于最低点升高2 ng/mL；或，PSA相较于最低点升高2 ng/mL且持续升高；或，PSA>5、10或25 ng/mL；或，PSA倍增时间（prostate-specific antigen doubling time，PSADT）<6个月。

研究使用相关性和界标分析、Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估早期结局与MFS、OS和PCSS的相关性。

研究结果

研究共纳入患者1229例，排除1例无有效性数据患者，中位随访时间为12.9年，存活患者461例。411/1228例（33%）患者开始后续ADT（超出研究组分配的治疗）；385/1228例（31%）患者的睾酮检测结果可用于分析。

●  PSA水平评估EFS与MFS、OS和PCSS之间的相关性

基于PSA相较于最低点升高2 ng/mL且持续升高或PSA>5 ng/mL评估的EFS与MFS（ρ>0.7）、OS（ρ>0.7）和PCSS（ρ约为0.7）具有相关性（图1）。因此，EFS（PSA相较于最低点升高2 ng/mL且持续升高）或EFS（PSA>5 ng/mL）有望成为研究的早期终点。

图1 早期终点与确定性终点的相关性

● 失败事件（PSADT<6个月或启动ADT）与MFS、OS和PCSS之间的相关性

通过界标分析评估EFS（失败事件定义为：PSADT<6个月或启动ADT）终点与确定性终点的相关性。界标3年时PSADT<6个月或启动ADT治疗的患者中位OS为界标后6.1年，中位MFS为界标后7.1年，而未发生失败事件的患者中位OS为界标后9.9年，中位MFS为界标后9.7年（图2A，C）。界标3年时未发生EFS（PSADT<6个月或启动ADT）事件与OS、MFS和PCSS具有相关性，风险比（hazard ratio，HR）（95%置信区间[confidence interval，CI]）分别为0.53（0.45–0.64）、0.63（0.52–0.76）和0.26（0.18–0.36）。在界标4年分析时也可观察到相似结果（图2B，D，F）。因此，EFS（PSADT<6个月或启动ADT）有望成为研究的早期终点。

图2 到达EFS（PSADT< 6个月或启动ADT）与结局的界标分析

● NED与MFS、OS和PCSS之间的相关性

界标3年时未达到NED的患者中位OS为界标后7.1年，中位MFS为界标后7.1年；而界标3年时达到NED的患者中位OS为界标后10.2年，中位MFS为界标后9.8年（图3A，C）。界标3年时达到NED与OS、MFS和PCSS具有相关性，HR（95% CI）分别为0.56（0.48-0.66）、0.62（0.52-0.74）和0.26（0.19-0.37）。在界标4年分析时也可观察到相似结果（图3B，D，F）。因此，应在未来的研究中进一步评估使用NED作为早期研究终点的可行性。

图3 到达NED与结局的界标分析

研究结论

本研究结果显示，EFS（PSA相较于最低点升高2 ng/mL且持续升高、PSA>5 ng/mL或PSADT<6个月±启动ADT）和NED作为早期研究终点在高危局限性前列腺癌的研究中具有临床应用前景，应进一步研究加以验证。

专家有话说

本研究结果为我们前列腺癌临床研究和临床实践工作提供了一个好思路，在临床研究时，往往很难对患者进行长达10年随访，本研究提示可以通过患者3-4年左右情况预估患者远期预后。长期随访的研究设计对研究者来说可能费时费力，对患者来说也可能无法带来预期获益，因此，EFS和NED在这种情况下可以发挥更大作用。

另外，我们还注意到本研究中对于PSA复发有多种定义方式，目前临床常用为PSA>2 ng/mL或PSA倍增时间<6个月。当然，也要考虑到各个国家、各个地区的医疗发展差异，再结合患者病情，灵活调整PSA复发阈值，不能“一刀切”。如在医疗水平相对比较发达的地区PSA复发阈值可以设定为1 ng/mL；如在医疗水平相对较差的地区，PSA复发阈值也可以设定为5 ng/mL。PSA对于生化复发或者疾病进展的判断具有重要意义，推荐起始时每3个月进行一次随访。如果在2年期间内患者病情稳定，可以将随访间隔延长至每6个月一次；如果患者延长随访间隔后发生生化复发，那么可以缩短随访频率至每3个月一次或每个月一次，再根据监测结果判断是否需要调整ADT治疗方案。

促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）是临床常用ADT药物，今年6月曲普瑞林6月剂型在中国获批，为中国前列腺癌患者带来更多选择，1月、3月、6月三种剂型可以适用在不同的前列腺癌患者场景之中。当患者处于病情变化期间，考虑使用1月剂型；当患者病情趋于稳定的时候，可考虑使用3月剂型；当患者需要长期治疗时，如接受根治性手术或根治性放疗后有尿道切缘阳性或包膜侵犯等，这部分患者更适合6月剂型。曲普瑞林6月剂型为患者和医生提供了灵活的治疗方案。根据欧洲一项前列腺癌患者调查，接受GnRH-a治疗的大多数患者（60%）更喜欢6月剂型，注射便利性、改善生活质量和减少注射次数是选择的主要原因^[2]。另外，曲普瑞林6月剂型可降低患者睾酮水平，并长期持续稳定。南非一项III期临床研究（NCT00751790）为一项开放标签、非比较研究，纳入120例晚期前列腺癌患者给予曲普瑞林6月剂型治疗。结果显示，97.5%的患者治疗1个月时血清睾酮即达到去势水平，在48周时有98.3%的患者血清睾酮达到去势水平^[3]。曲普瑞林为医生和患者带来更多自由选择，希望未来有更多的患者可以因为曲普瑞林1月、3月、6月三种不同的剂型获益。

专家简介

何屹 教授

嘉兴市第一医院

嘉兴市第一医院泌尿外科 主任、教授、硕士生导师

无党派人士，市级劳模

嘉兴市泌尿系统肿瘤精准诊治实验室主任

泌尿外科药物和器械GCP负责人（PI），主攻前列腺癌和泌尿系肿瘤的精准、微创和全程治疗

曾前往德国柏林Franziskus医院和亚琛RWTH大学附属医院，美国USC大学keck医学院和Johns Hopkins医院访学

论文：总数136篇（SCI 30篇），一作&通讯60篇（SCI 22篇）

DIP-CN-011877