周俭教授、陈敏山教授、孙惠川教授：KEYNOTE系列研究引领肝胆恶性肿瘤迈向免疫治疗新时代

肝脏及胆道恶性肿瘤主要包括原发性肝癌、肝外胆管癌和胆囊癌^[1]。原发性肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤，其最常见的病理学类型为肝细胞癌（HCC），约占75%～85%^[2]。我国70%的HCC患者在发现时已处于晚期，失去了外科根治的机会^[3]。胆道肿瘤绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率＜5%^[4]。近年来，随着对肿瘤免疫学的深入探索，免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床应用开辟了肝胆肿瘤治疗新局面。2023年11月17日至19日，由中国抗癌协会肝癌专业委员会主办的第十九届全国肝癌学术会议在兰州盛大举行。医脉通特邀复旦大学附属中山医院周俭教授、中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授以及复旦大学附属中山医院孙惠川教授分享免疫治疗在肝胆肿瘤领域的最新进展，以及未来面临的机遇和挑战。

KEYNOTE-394研究的成功极大地改变了中国肝癌治疗理念和临床实践

KEYNOTE-394是首个验证PD-1单抗二线治疗晚期HCC疗效及其为患者带来生存获益的III期临床研究。研究入组了453例经索拉非尼或奥沙利铂治疗后出现进展，或对索拉非尼或奥沙利铂治疗不耐受的亚洲晚期HCC患者，其中85%的患者来自中国。入组患者以2:1随机分配接受帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W）+BSC（最佳支持治疗）或安慰剂（Q3W IV）+BSC。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

研究结果显示，中位随访33.8个月，与对照组相比，帕博利珠单抗组显著延长了患者的中位OS（14.6个月 vs 13.0个月，HR=0.79；95% CI：0.63-0.99；P=0.0180），降低21%的死亡风险。帕博利珠单抗组的3年OS率为 23.4%，是对照组（11.0%）的两倍。次要终点方面，帕博利珠单抗组和对照组的中位PFS分别为2.6个月 vs 2.3个月（HR=0.74；95% CI：0.60-0.92；P=0.0032），帕博利珠单抗降低26%的复发或死亡风险。帕博利珠单抗组的ORR达到 12.7%，显著高于安慰剂的1.3%（P＜0.0001）。安全性方面，帕博利珠单抗组3级以上治疗相关不良事件（TRAE）为12.0%，≥3级免疫相关AE仅为3%^[5]。

图1 KEYNOTE-394研究OS和PFS结果

2022年10月，基于KEYNOTE-394研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的HCC患者的治疗。2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南在晚期HCC二线治疗I级推荐中，将帕博利珠单抗的证据等级由2A调整至1A^[6]。

在帕博利珠单抗肝癌适应症获批一周年之际，周俭教授表示：“KEYNOTE-394研究显示，晚期HCC患者在索拉非尼或者奥沙利铂治疗期间或之后出现进展或不耐受，使用帕博利珠单抗治疗依然能达到14.6个月的中位OS，并且显示出良好的安全性和耐受性，说明帕博利珠单抗可作为临床优选方案。”

陈敏山教授指出：“KEYNOTE-394研究入组了85%的中国患者，也充分考虑了中国肝癌与欧美存在较大差异，因此，该研究对中国HCC患者的意义非常重大，对于中国HCC临床实践有很高的指导价值。”

“KEYNOTE-394研究通过非常严谨的设计，证明了PD-1单抗在HCC治疗中的价值和地位。PD-1单抗将成为HCC标准治疗模式，尤其是对于不适合使用联合治疗模式的患者，例如对TKI药物带来的不良反应不耐受，或者有出血风险的患者，采用免疫单药这种比较安全的治疗模式，能够给病人带来显著临床获益。”孙惠川教授强调。

多学科联合治疗时代，肝癌免疫联合治疗面临着诸多机遇和挑战

肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、肝动脉化疗栓塞（TACE）、 肝动脉灌注化疗（HAIC）、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种局部和全身治疗手段^[2]。通过不同治疗手段的有机结合，可以达到更好的治疗效果。近年来，以ICIs为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中不断获得新的突破，进一步提升了肝癌患者的临床获益，目前已成为不可切除肝癌最常用和最主要的治疗手段^[3]。

周俭教授指出：“目前以ICIs在肝癌中的应用已经逐步前移，为基础的联合治疗方案在肝癌术前新辅助治疗、术后辅助治疗以及不可切除的中晚期HCC的转化治疗方面等已经开始发挥作用，但目前还缺乏高级别的循证医学证据，这是未来我们需要探索的研究方向。另外我们还需要找到有效的，易于使用的免疫治疗疗效预测生物标志物，筛选出免疫治疗的敏感人群，这样才能彻底打开肝癌精准免疫治疗的大门。此外，如何早期识别并规范处理免疫治疗相关不良反应，也是当前免疫治疗需要面临的重要挑战。挑战和机遇往往是并存的，如果我们能够抓住免疫治疗疗效好的机遇，克服筛选人群和处理不良反应的挑战，那么将会大大提高肝癌免疫治疗获益。”

陈敏山教授强调：“肝癌联合治疗的原则是结合局部与全身治疗，兼顾有效性和安全性。局部联合全身治疗是一个大的框架，具体采用哪种局部方法和哪种药物联合，需要根据患者病情综合考虑，例如对于不同分期的患者，有癌栓和无癌栓的患者，会选择不同的联合治疗方案。”

孙惠川教授表示：“在免疫联合治疗策略上，首先是与其他免疫治疗手段或靶向治疗联合，目前发现PD-1单抗与CTLA-4单抗联合，免疫与靶向治疗联合，都有助于改变肝癌免疫微环境中的负性调控状态，让免疫治疗能更好地发挥作用；其次是免疫与局部治疗联合，肝癌介入治疗已经有40年历史，在免疫治疗进入肝癌治疗领域之后，很多研究者都在探索免疫治疗和局部治疗的联合，并获得了越来越多的证据。中山大学生命科学学院邝栋明教授、中山大学肿瘤防治中心石明教授开展的研究均证实了肝癌系统治疗和局部治疗联合会带来更好的生存获益。中山大学肿瘤防治中心徐立教授也在研究中证明了免疫联合靶向治疗和局部治疗用于晚期肝癌，较单纯靶免联合治疗的效果更好；第三是免疫治疗与外科治疗联合，让部分中晚期肝癌患者获得根治的机会。希望未来能够监测肝癌微环境中的免疫状态指标，为免疫联合治疗方案选择提供参考。”

免疫治疗联合局部治疗在肝癌转化治疗中具有良好潜力

转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤。肝癌不可切除的原因可分为外科学原因和肿瘤学原因。外科学原因是指不能实施安全的手术切除；而肿瘤学原因是指切除后的疗效未能超越其他治疗方式。转化治疗的目标就是消除这两个原因，从而实现从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。转化切除是中晚期肝癌治疗的阶段性目标，而实现长期生存是最终的目标^[7]。《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）》提出，对潜在可切除肝癌患者，通过免疫联合方案转化治疗后行根治性手术，可使患者生存获益^[3]。

周俭教授表示：“中国学者开创性地将奥沙利铂/5FU/亚叶酸钙联合FOLFOX（24/48h方案）用于HAIC，形成了具有中国特色的FOLFOX-HAIC方案，成为中晚期HCC治疗的重要选择，在转化治疗方面也取得了诸多成果。中山大学肿瘤防治中心应用HAIC联合索拉非尼治疗有门静脉癌栓的晚期HCC患者，治疗反应率达40.8%，转化手术率达12.8%，治疗效果优于晚期HCC标准治疗索拉非尼；复旦大学附属肿瘤医院回顾性分析HAIC联合血管抑制剂和PD-1治疗晚期肝癌转化效果显示，三联治疗对肿瘤控制率达到96.0%，转化手术率达60%，约50%的患者术后达病理学完全缓解，表明局部治疗为就是HAIC为基础的联合PD-1治疗，联合血管抑制剂治疗，用于中晚期肝癌患者，也是一个很好的转化治疗选择；山东省肿瘤医院团队HAIC联合仑伐替尼+PD-1抗体用于治疗97名合并高危风险晚期HCC患者的真实世界研究显示，中位PFS将近300天，中位OS 579天，ORR78.3%，显示出该三联方案对高危HCC患者具有良好的疗效；中山医院也做了介入联合索拉非尼联合PD-1抗体，用于很晚期的病人II期研究，也显示出非常高的ORR，达到60%以上，很大比例能够得到转化甚至达到病理学完全缓解，完全缓解率接近10%。”

陈敏山教授指出：“免疫治疗时代的到来大大推动了肝癌多学科治疗联合治疗的模式进步，让我们有更多的机会、更多的手段来提高肝癌的治疗效果。近年来，中国专家在以HAIC为基础的联合治疗中为晚期肝癌的临床研究积累了丰富的经验，特别是在不可切除肝癌的转化治疗领域。比如说我们中心开发的肝动脉灌注化疗，我们就联合靶免。其实它转化也是一个联合，比如说我先做灌注化疗，肿瘤缩小了再开刀切除。”

孙惠川教授介绍：“2021年，由樊嘉院士牵头，全国多位专家一起撰写了《肝癌转化治疗中国专家共识》。该共识引用了复旦大学附属中山医院的一项小样本研究，研究入组了63例初始不可切除的肝癌患者，采用PD1 抑制剂联合 TKI 治疗，结果有10例患者获得了转化切除，其中6例患者达到了完全病理缓解，该研究提示靶向联合免疫治疗不仅给中晚期肝癌病人提供了根治可能性，还给巨大肝癌患者提供了获得病理学完全缓解的机会。在转化治疗方案选择上，目前临床通常根据药物的不良反应谱判断患者不适合接受何种治疗，例如肝功能不好的患者可能不能耐受TKI药物治疗，有严重出血风险的患者不适合贝伐珠单抗治疗，有自身免疫性疾病史的患者不适合免疫治疗。另外我们还要考虑药物的可及性，为患者选择安全高效并且可负担的治疗方案。”

KEYNOTE-966研究开启胆道恶性肿瘤免疫治疗新时代

KEYNOTE-966研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（GC）化疗方案对比安慰剂联合GC方案一线治疗晚期或不可切除胆道癌（BTC）患者的疗效和安全性。研究共纳入1069例不可切除局部晚期或转移性BTC患者，是目前入组人群最多的免疫治疗恶性BTC的III期临床研究。主要研究终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、DoR和安全性。

2023年美国癌症研究协会（AACR）年会KEYNOTE-966研究报道的结果显示，在中位随访25.6个月时，接受帕博利珠单抗+GC方案相比安慰剂+GC方案一线治疗晚期BTC显著改善患者中位OS， 帕博利珠单抗组中位OS为12.7个月，对照组中位OS为10.9 个月，死亡风险降低17%（HR 0.83; 95% CI 0.72–0.95, p=0.0034）；帕博利珠单抗组有25%的患者在24个月时仍存活（对照组为18%）^[8]。

图2  KEYNOTE-966研究OS结果

KEYNOTE-966研究是首个获得阳性结果的PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期BTC的全球多中心III期临床研究，基于该研究结果，2023年10月，美国食品药物监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于治疗局部晚期不可切除或转移性BTC患者。

周俭教授介绍：“化疗是胆道恶性肿瘤的一线标准治疗，但生存获益有限，亟需寻找新的临床方案。KEYNOTE-966是迄今为止入组人数最多的PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期BTC的Ⅲ期临床研究，而TOPAZ-1研究是评估PD-L1单抗联合化疗对比单独化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。总体来看，KEYNOTE-966和 TOPAZ-1两项研究结果互相印证，证明了免疫+GC方案可作为晚期BTC的标准一线治疗，改变晚期胆道恶性肿瘤的治疗格局，标志着胆道恶性肿瘤进入免疫治疗新时代。”

陈敏山教授认为：“KEYNOTE-966研究探索了PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期BTC的疗效并取得了阳性结果，未来还可以探索靶向联合免疫和化疗的三联疗法在BTC中的疗效和安全性。另外在临床上要注意区分肝内胆管癌和肝外胆管癌，因为两者的生物学特征完全不同。目前我们治疗肝内胆管癌的证据都来自于针对BTC的研究，希望未来能获得更多治疗肝内胆管癌的证据，尤其是乙肝病毒相关的肝内胆管癌。”

孙惠川教授表示：“KEYNOTE-966研究和TOPAZ-1研究证实免疫联合化疗一线治疗相比单纯化疗可以给晚期BTC患者带来更好的生存获益。另外KEYNOTE-158研究显示，帕博利珠单抗单药治疗难治性微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）晚期BTC患者可以达到41%的ORR。因此，可以说晚期胆道恶性肿瘤治疗已经进入免疫时代。和肝癌研究方向一样，免疫治疗在晚期胆管癌患者中取得突破之后，未来将向更早期患者迈进，并探索更多免疫联合治疗方案，以进一步提升治疗效果。”

总结

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICIs在肝脏及胆道恶性肿瘤治疗中取得突破，极大地改变了肝胆恶性肿瘤治疗的临床实践。免疫单药和联合治疗的成功将肝胆恶性肿瘤治疗带入了全新时代，但是仍然面临着很多挑战。期待临床医生和研究者未来开展更多临床研究，为广大肝胆恶性肿瘤患者提供更多更优的治疗选择。