ORR 81.8%，特瑞普利单抗联合GC新辅助治疗UTUC 2023 ESMO Asia 初露峥嵘

· 导读 ·

2023年12月1日-3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于新加坡举办。ESMO Asia是亚太地区讨论肿瘤学领域重磅突破的领先平台，致力于传播最新前沿数据，为临床工作者提供交流学习的机会。本次ESMO Asia大会，四川大学华西医院魏强教授、鲍一歌教授及其团队公布了特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期上尿路尿路上皮癌（UTUC）的初步结果。本文有幸邀请到WUTSUP-01研究的主要研究者鲍一歌教授，为我们解读研究亮点的同时，结合该项Ⅱ期临床研究中一例典型病例的诊疗经过，探讨特瑞普利单抗在UTUC新辅助治疗领域的疗效与应用前景，以飨读者。

专家简介

化疗不再是唯一

特瑞普利单抗树立UTUC新辅助治疗风向标

01研究背景

UTUC是一种相对少见的恶性肿瘤，包括肾盂癌和输尿管癌，中国调研数据显示，我国UTUC占尿路上皮癌的比例为9.3%-29.9%，明显高于西方人群的5%-10%¹。约60%的UTUC患者就诊时已出现肌层浸润，术后复发转移率高，患者预后差²。UTUC的临床诊疗仍存在巨大挑战。术前新辅助治疗可以降低肿瘤分期，从而改善患者生存。但对于UTUC，术前新辅助化疗的效果不如肌层浸润性膀胱癌（MIBC），且尚无证据表明新辅助免疫治疗联合化疗的有效性和安全性。本研究旨在探讨特瑞普利单抗联合吉西他滨加顺铂（GC）新辅助治疗局部晚期UTUC患者的有效性和安全性³。

02研究方法

这是一项II期单臂前瞻性研究，该研究计划招募59例18-75岁的UTUC患者（cT2-4aN0-2M0）。受试者在行根治性肾输尿管切除术（RNU）前，每3周接受一次特瑞普利单抗（240mg）联合吉西他滨（1000mg/m²，D1，D8）和顺铂（75mg/m²，D1）治疗，持续3-4个周期。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版确定疾病进展和肿瘤反应。主要研究终点是病理学完全缓解 (pCR)，定义为RNU术后肾脏和输尿管未见浸润性癌或原位癌 (ypT0N0M0)。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和根据常见不良事件评价标准（CTCAE）定义的治疗相关不良事件发生率。

03研究结果

截至目前，该研究已招募13例患者。11例患者完成新辅助联合治疗并成功接受RNU。新辅助联合治疗后，11例患者中有4例（36.4%）在新辅助联合治疗后达到pCR，5例（45.5%）达到病理部分缓解。2例（16.67%）患者保持疾病稳定。整体ORR为81.8%，DOR为100%。

图1 治疗期间患者肿瘤体积变化

治疗期间，特瑞普利单抗联合GC新辅助治疗UTUC整体耐受性良好，治疗相关不良事件发生情况见下表。

表1 治疗相关不良事件发生率

04研究结论

对于局部晚期UTUC患者，特瑞普利单抗联合GC新辅助治疗显示出良好的有效性和耐受性。目前，该研究仍在持续招募患者中。

专家解读

UTUC与膀胱癌同属于尿路上皮癌，但两者基因突变谱有所不同，因此膀胱癌的围术期治疗方案可能并不适用于UTUC。既往，UTUC的术前新辅助治疗主要为以顺铂为基础的化疗方案，包括GC和MVAC（甲氨蝶呤+长春新碱+多柔比星+顺铂），可以降低肿瘤分期及改善疾病特异性生存¹。但是，既往的UTUC新辅助化疗数据显示其pCR率在10%-20%之间，与MIBC的新辅助化疗的效果相较而言难以令人满意。

虽然目前免疫联合化疗在UTUC新辅助治疗领域的数据有限，但免疫检查点抑制剂（ICIs）已在其他瘤种以及疾病的不同阶段取得了一定的生存优势。例如，CheckMate-901研究⁴证实了免疫联合GC一线治疗转移性尿路上皮癌可以带来总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重获益；ABACUS研究⁵也显示了新辅助免疫治疗在膀胱癌中的治疗价值。因此，探索免疫治疗在UTUC更早期的应用，为UTUC患者寻求更为安全、有效的治疗方式，成为泌尿外科医师不懈的追求。WUTSUP-01研究的初期结果显示，11例患者中有4例达到pCR，整体ORR整体为81.8%，DOR为100%，不良事件发生少且较轻微。特瑞普利单抗联合GC在局部晚期UTUC中展示了较好的有效性和安全性，希望随着研究的不断推进，我们能看到更多值得欣喜的结果。

特瑞普利单抗联合GC

新辅助治疗高级别UTUC病例实践

患者概况

患者因“血尿1年余，发现右侧肾孟占位17天”于2023年02月14日入院。

诊断过程

2023-2-14：CT尿路造影（CTU）：右肾盂内见大小约2.6x2.2cm软组织密度影，增强中度强化，排泄相见右肾盂充盈缺损影，肿瘤性病变可能。腹主动脉右旁见多枚增大淋巴结，不均匀中度强化。

2023-02-17：在全麻下行经尿道右侧输尿管镜活检术+右侧输尿管支架置入术，术中见：双侧输尿管开口清晰，喷尿正常，膀胱内壁输尿管镜可视范围未见明显新生物，右侧肾盂内可见菜花样新生物。

病理结果：右侧输尿管肿瘤，查见少量异型细胞，需试做免疫组化等协助诊断。

免疫组化结果：CK5&6（+）、CK20（部分+）、CD44v6（+）、FoxA1（+）、HER2（倾向2+）、GATA3 (+) 、Ki-67 (MIB-1) (+, 约20%) 、PMS2 (+)、MLH1 (+)、MSH2 (+) 、MSH6 (-)、TROP2 (+)。PD-L1 22C3 CPS<1。

TERT突变检测：未检出250位点突变；未检出228位点突变。

诊断结果

结合组织学形态和上述辅助检测，支持为尿路上皮癌（WHO高级别）。

治疗经过

完善检查，无明显禁忌后，给予患者特瑞普利单抗（240mg）联合GC（吉西他滨1000mg/m²，D1，D8；顺铂75mg/m²，D1）作为新辅助治疗方案，共3个周期。

第2周期新辅助后CTU：右肾盂壁稍增厚，局部见少许软组织密度影，病灶明显缩小，右肾盏轻度积水，右输尿管双J管置入术后。

第3周期新辅助后镜检复查：镜检下病灶缩小明显，不太可见，原址病灶活检阴性。

2023年5月末：行第三周期新辅助治疗，结束后行CTU。

图1 新辅助治疗前（左）、治疗2周期后（中）、治疗3周期后（右）患者的CTU结果

2023-7-20：在全麻下行腹腔镜下右侧肾盂癌根治术，淋巴结清扫范围包括下腔静脉旁以及主动脉-腔静脉间，肾门至输尿管跨髂动脉水平。

术后病理

右肾及输尿管：标本断端未见肿瘤累及；标本肾上腺组织未见肿瘤累及。

腹膜后淋巴结：送检7枚，未见肿瘤转移，其中2枚淋巴结伴纤维组织增生/玻变，符合治疗后改变。

病理诊断：经广泛取材，未见肿瘤残余，可见黏膜慢性炎，局部伴纤维组织增生、玻变及广泛粘液变，炎细胞浸润，灶区可见多核巨细胞反应。病理分期考虑ypT0N0M0。

病例点评

RNU是UTUC治疗的“金标准”，术前新辅助治疗可以使肿瘤缩小，降低肿瘤分期，清除微转移，降低术后复发和转移率。近年来，ICIs在尿路上皮癌领域取得了重大突破，其应用正从晚期二线、晚期一线迈向疾病更早期。特瑞普利单抗作为代表性的国产PD-1抑制剂，在尿路上皮癌领域求索不止。基于其在转移性尿路上皮癌晚期二线单药治疗及一线联合治疗的优异表现，获得了中国临床肿瘤学会（CSCO）和中华医学会泌尿外科学分会（CUA）的认可与推荐。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项评估特瑞普利单抗联合GC新辅助治疗MIBC的Ⅱ期研究更是获得了高达85.71%的pCR率⁶。本次ESMO Asia大会公布的WUTSUP-01研究，其初期结果也令人惊艳，在完成新辅助治疗的11例患者中，36.4%达到pCR，45.5%例达到部分缓解，患者获益显著。UTUC的新辅助免疫联合治疗有望迎来突破，特瑞普利单抗未来的表现值得期待。

本例患者确诊高级别尿路上皮癌后，接受特瑞普利单抗联合GC的新辅助治疗方案，3个周期后镜检下病灶缩小明显，原址病灶活检阴性，术后病理分期为ypT0N0M0，患者获益显著。同时，在患者接受治疗期间，整体耐受性良好，该病例丰富了特瑞普利单抗联合GC新辅助治疗UTUC的临床实践。作为目前泌尿领域国内适应证布局最多且同时具备高疗效、高安全性、高性价比、人群全覆盖、权威指南推荐诸多优势的PD-1全能战士，特瑞普利单抗已经并将持续造福广大泌尿肿瘤患者！