REACTION：三位中国专家看IMS大会现场演讲有什么反应？（下）

第20届国际骨髓瘤协会（IMS）年会暨博览会已于2023年9月27日至30日召开，全球血液肿瘤领域专家学者相聚希腊雅典，共同探讨多发性骨髓瘤（MM）最新的研究成果。会议中Kwee Yong教授以“理想疗程 ideal treatment duration”为主题发表了演讲，犹如在平静湖面上投入一颗石子，引起了强烈反响，甚至在会议结束后，这股风潮席卷回国，关于“持续治疗 or 固定疗程”的话题热度持续高涨。

在上期，江苏省人民医院屈晓燕教授、苏州大学第一附属医院金松教授、山东省肿瘤医院邢立杰教授均肯定了持续治疗的获益，本期三位教授展开进一步探讨，就“基于微小残留病（MRD）的动态监测，如何为患者制定持续治疗策略？”“MRD复发应该延长治疗持续时间还是改变治疗方案？”“MRD指导下治疗策略制定的未来探索”相关话题发表了真知灼见。

话题一：基于MRD的动态监测，如何为患者制定持续治疗策略？

金松 教授

目前我中心仅将MRD作为治疗决策的参考，由于MRD的动态监测在国内各中心还较难普及，并且尚无标准化的处理手段，不同中心的结果较难实现平行性，依靠MRD结果来指导MM治疗还存在一定的不足。

关于MRD监测的时间长度，单次的MRD阴性结果也许可以预示患者预后较好，但持续MRD阴性更具决定性意义。Kwee Yong教授在大会演讲中分享了MASTER研究中，符合连续两次MRD阴性并停药标准的患者中位治疗持续时间为11.2个月,达到持续MRD阴性的患者对比未达到患者具有更多PFS获益（36个月PFS率：89% vs 55%）¹。基于此，持续治疗获得持续MRD阴性1年以上更有利于患者的长期生存，并且在一定的持续治疗时长基础上才能达到持续MRD阴性。建议应用现有可及药物进行长期治疗，各中心根据自身MRD监测的可及性、可操作性进行考量，如果能在临床试验中探索MRD指导治疗决策则更佳。

屈晓燕 教授

Kwee Yong教授在大会演讲中分享MASTER研究中Dara-KRd（达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺、地塞米松）方案作为一线诱导治疗，患者连续两次获得MRD阴性后才进入停药的探索。但如果患者仅仅接受较低强度的诱导治疗，是否可以进行MRD阴性指导停药的尝试，可能还需要更多的数据支持。

邢立杰 教授

目前尚无MRD检测的统一标准，更多中心可能采用NGF检测MRD，检测深度为10^-5，然而MASTER研究显示10^-6作为阈值更有意义。即使现有技术检测不到MRD，并不代表患者体内肿瘤细胞全部消失，在较低强度的治疗下MRD阴性患者也可能未达到理想的治疗深度，因此无法依靠MRD结果指导停药。

2023年EHA PB2149摘要总结了多项MM临床试验，发现越来越多研究将MRD阴性作为主要治疗终点⁶，可能因为目前临床试验中的治疗手段有望使患者真正获得更深缓解，从而给患者带来更佳获益。因此，如果国内医院的MRD检测不可及，应尽可能追求更深缓解，至少通过持续治疗达到完全缓解（CR）。

屈晓燕 教授

达到持续的MRD阴性是MM更深层次的治疗目标，但不是治疗的终点。在真实世界中，我更倾向于在患者达到MRD阴性甚至是持续MRD阴性后，依然鼓励患者进行持续治疗，以尽可能长期维持MRD阴性状态，为患者带来更多无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。

金松 教授

持续治疗能否进行与很多因素有关，尤其对于不适合移植患者，其基线情况（例如并发症）、细胞遗传学特征、一线治疗的缓解持续时间都会影响治疗决策，并且即使都达到MRD阴性，标危和高危患者的结局也并不相同，高危患者尤其是合并多个高危核型的患者可能很难达到持续MRD阴性。因此，在治疗初期，选择能带来尽可能深缓解的治疗方案并持续规范化治疗，对改善患者长期预后有重要意义。

此外，药物长期应用的安全性、耐受性也会影响持续治疗计划的进行，在基于蛋白酶体抑制剂的研究中＞10%患者因毒性导致治疗中断，达雷妥尤单抗（Dara）可能是一种相比之下的优选，因不良反应停药的患者比例＜10%：LEPUS研究中含Dara方案持续治疗约6个月的停药率为4.3%，ALCYONE研究中含Dara方案持续治疗＞12个月的停药率为4.9%^2-5。 

话题二：MRD复发，应该延长治疗持续时间还是改变治疗方案？

邢立杰 教授

对于MRD复发，如果原方案有效，或者未出现症状性复发，可以维持原方案持续治疗。对于一些高危或超高危患者出现MRD阳性或者MRD复发，需密切地观察是否有治疗指征。

屈晓燕 教授

首先对患者进行分层，对于既往是高危细胞遗传学或伴有髓外病变的患者，在密切监测的同时较早进入后线治疗；对于仅仅处于MRD阴转阳、细胞遗传学标危、无髓外病变的患者，可先观察MRD的状态和血生化指标的变化，来决定是否调整治疗方案。

对于MRD阳性且在维持治疗期间很快出现生化指标变化的患者，预后可能比较差。我认为未来可能会进一步探索MRD的“质”来指导治疗变更，比如MRD是相对惰性的还是相对高危的克隆，对于高危MRD克隆的患者加用前面未暴露过的药物、或选择更强的方案进行巩固乃至维持等等。

金松 教授

对于MRD转阳患者，MRD阳性的出现可能预示着几个月后的生化或临床复发，但启动治疗的最佳时机也是一个亟待解决的问题，对于相对稳定的生化复发或CR后复发患者启动治疗尚无足够的循证证据支持，可在临床试验中进一步探索。正如屈晓燕教授所言，我们在关注MRD阳性的同时，可能需进一步细化MRD为惰性克隆还是高危性克隆，再采取相应的治疗措施。不过，要实现这一点，需要我们拥有相应的诊断技术以及足够多的治疗武器供选择。

邢立杰 教授

我同意屈教授的观点，MRD状态的价值也需基于前期的诱导治疗强度，Kwee Yong教授在大会演讲中分享的内容提示我们，对于两药或三药诱导治疗后的MRD阳性患者疗效不佳可能是由于诱导治疗强度不足。对于MRD阴性患者，新药治疗能否取代移植？对于难治患者，更强的诱导、维持和巩固是否可以改善预后？MASTER-2研究也是基于更强的D-based的诱导和维持方案，或许能提供一些思路，期待未来研究结果的公布。此外，并不建议基于一次或短期内的MRD阳性而频繁地调整治疗方案，一方面影响后续的治疗选择，另一方面可能会诱发更多MM耐药克隆的形成，诱导耐药。

话题三：MRD指导下治疗策略制定的未来探索

屈晓燕 教授

由于新药时代下MM患者已经获得较长的PFS和OS，应用PFS或OS评估治疗获益和患者预后的探索已经相当困难，MRD似乎可以作为替代指标，但对于MRD指导下的治疗，包括MRD指导下的停药、加强治疗以及再治疗，仍存在很多亟待进一步探索的问题。建议予以患者持续的MRD监测，即间隔至少一年进行MRD的监测。对于持续MRD阴性患者，建议持续治疗并给予患者信心；对于持续MRD阳性的患者，后续可能预后不良，需更好地监测和及早干预。个体化治疗是未来MM的探索方向，包括在持续治疗中引入CD38单抗（如达雷妥尤单抗+来那度胺[DR]维持治疗）等，以进一步改善MM患者预后。

邢立杰 教授

随着CD38单抗、BCMA/CD3双抗还有CAR-T治疗逐渐进入临床，MM患者拥有了更多治疗选择，未来有望实现个体化治疗，对于高危、超高危的患者，早线治疗时尽可能达CR甚至MRD阴性，再进行长期的持续治疗；对于标危患者，进行长期的持续治疗的同时，兼顾疗效和安全性，从而使患者获得更持久、更安全的缓解以及长生存。

屈晓燕 教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科

医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师

南京医学会血液病专科分会青年委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

江苏省医学会血液分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员

江苏省研究型医院学会浆细胞病专业委员会委员

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会委员

中华中医药学会血液病分会委员

江苏省第五期“333工程”第三层次培养对象

南京医科大学第五批次优秀中青年学科带头人

主持国家自然科学基金，江苏省自然科学基金，中国抗癌协会-新基血液肿瘤基金，江苏省第五期“333工程”科研项目等多项基金。

研究成果获江苏省科学技术奖三等奖1项，江苏省卫生厅医学新技术引进奖2项，南京市科学技术进步奖三等奖2项，上海科技进步奖一等奖1项，中华医学科技二等奖1项，上海医学科技二等奖1项。

金松 教授

苏州大学附属第一医院

博士、副主任医师

擅长多发性骨髓瘤等浆细胞疾病的诊治及造血干细胞移植治疗良恶性血液病的临床处置。

以第一作者、共同第一作者、通讯作者等在 J Hematol Oncol 等SCI收录期刊和核心期刊发表学术论文十余篇。

中国中西医结合学会血液学专业委员会青年委员会委员

江苏省医学会内科学分会青年委员会委员

江苏省医学会血液学分会浆细胞学组委员

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会委员

苏州市医学会血液病学分会老年血液病学组委员

邢立杰 教授

山东省肿瘤医院淋巴瘤科主任助理

山东省肿瘤医院科教外事部副主任

副主任医师、硕士生导师

2008-2013年于中国医学科学院血液病医院获硕士、博士学位；2016-2020哈佛大学Dana-Farber癌症中心博士后

以第一作者在Leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica等杂志发表论文多篇；三次在国际会议口头报告；主持国自然、山东省自然基金、博士后基金等5项。

中国临床肿瘤协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专业委员会委员

山东临床肿瘤学会抗淋巴瘤专业委员会青委会副主任委员

中华肿瘤防治杂志青年编委