ASH2023 | 达雷妥尤单抗重磅成果更新，持续MRD阴性助力更长PFS

多发性骨髓瘤（MM）是克隆性浆细胞的恶性肿瘤，至今无法治愈。微小残留病灶（MRD）是MM重要预后指标，近来有研究表明，持续MRD阴性与患者的无进展生存期（PFS）获益相关，为未来MM的治愈提供了一个新的方向。近年来MM治疗领域的新药层出不穷，基于达雷妥尤单抗的联合治疗方案可显著提高MRD阴性率并持续改善MM患者的长期生存。近期，中国OCTANS研究专家携同全球ALCYONE研究专家在2023美国血液学会（ASH）年会公布了达雷妥尤单抗联合硼替佐米、马法兰、泼尼松（D-VMP）治疗不适合移植NDMM患者的数据更新，接受D-VMP方案治疗的患者较对照组显示出更优的持续MRD阴性率及临床获益。本期抢先解读相关成果，与读者共飨！

OCTANS与ALCYONE研究亚组对照分析：D-VMP治疗为患者带来深度缓解¹

3期OCTANS（亚洲患者）和ALCYONE（全球患者）研究显示，D-VMP可显著改善TIE NDMM患者临床结局。在OCTANS研究中，中位随访41.2个月，相较于VMP组，D-VMP组的中位PFS更长（38.7个月 vs 19.2个月；HR，0.35，95% CI，0.23-0.52；P < 0.0001）。在ALCYONE研究中，中位随访40.1个月，相较于VMP组，D-VMP组的中位PFS也更长（36.4个月 vs 19.3个月；HR，0.42，95% CI，0.34-0.51；P < 0.0001）。

研究者根据MRD状态对OCTANS和ALCYONE研究入组患者进行亚组分析，结果显示，D-VMP组的持续MRD阴性率高于VMP组。在OCTANS研究中，相较于VMP组，D-VMP组的MRD阴性率（40.4% vs 10.8%，P < 0.0001）、≥12个月持续MRD阴性率（24.7% vs 1.4%，P < 0.0001）和≥18个月持续MRD阴性率（15.1% vs 1.4%，P = 0.0008）均更高。同样，在ALCYONE研究中，D-VMP组的MRD阴性率（28.3% vs 7.0%，P < 0.0001）、≥12个月持续MRD阴性率（14.0% vs 2.8%，P < 0.0001）和≥18个月持续MRD阴性率（8.9% vs 1.7%，P < 0.0001）也均较VMP组更高。

在两项研究中，各治疗组获得MRD阴性和持续MRD阴性的患者均比未获得MRD阴性的患者PFS更长，但无论MRD状态如何，D-VMP组与VMP组相比，均能延长患者PFS（图1和图2）。

图1 OCTANS研究中不同MRD状态患者PFS

图2. ALCYONE研究中不同MRD状态患者PFS

多变量分析数据表明，与MRD阴性持续时间<12个月相比，达到≥12个月持续MRD阴性与更长的PFS有关。在OCTANS研究中，≥12个月持续MRD阴性与<12个月的PFS HR为0.23，获得≥12个月持续MRD阴性可降低患者77%的疾病进展或死亡风险；同样在ALCYONE研究中，二者PFS HR为0.13，获得≥12个月持续MRD阴性可降低患者87%的疾病进展或死亡风险。

综上，无论是否实现MRD阴性，D-VMP组均较VMP组PFS更长。与VMP相比，D-VMP组患者的MRD阴性率和持续MRD阴性率更高，且可转化为更长的PFS，显著改善患者生存结局。此外，OCTANS和ALCYONE合并分析提示≥12个月持续MRD阴性有望作为长期PFS的有效预测指标。这些结果进一步支持在亚洲和全球不适合移植NDMM患者中使用D-VMP方案治疗使患者的临床获益显著。

MAIA和ALCYONE研究合并分析：以达雷妥尤单抗为基础的方案治疗TIE NDMM患者持续MRD阴性率更高，助力PFS更长²

在TIE NDMM中，MAIA和ALCYONE合并分析是首个评估≥6个月或≥12个月持续MRD阴性在NDMM患者中预后价值的研究。在ALCYONE研究中，中位随访16.5个月时，相较于VMP治疗，D-VMP治疗的MRD阴性率更高（22% vs 6%）。随着随访时间延长（40.1个月），接受D-VMP治疗的患者持续临床获益，相较于VMP治疗，基于达雷妥尤单抗的治疗可提高MRD阴性率（26.9% vs 7.0%）。接受D-VMP治疗的患者≥6个月持续MRD阴性率更高（15.7% vs 4.5%），≥12个月持续MRD阴性率也更高（14% vs 2.8%）。此外ALCYONE研究还证明了持续MRD阴性与更长的PFS相关。

在ITT人群中，MRD阴性和MRD阳性患者PFS的风险比为0.21，相较于MRD阳性，实现MRD阴性可降低患者79%的疾病进展或死亡风险（图3）。

图3. MRD阴性患者的PFS

相较于MRD阳性和未获得持续MRD阴性患者，MRD阴性持续时间≥6个月（图4）或≥12个月的患者PFS得到改善（图5）。

图4. ≥6个月持续MRD阴性患者的PFS

图5. ≥12个月持续MRD阴性患者的PFS

在单变量和多变量分析中，≥6个月或≥12个月持续MRD阴性均与PFS改善相关(表1)。

表1. MRD不同状态下持续阴性的PFS的Cox比例风险模型

总而言之，持续MRD阴性意味着患者缓解深度加深，且与患者的临床疗效PFS密切相关，未来可能更有利于预后评估。

MRD纵向队列研究：在适合移植患者中再次印证MRD阴性患者生存结局更优³

除了上述关于MRD阴性和持续MRD阴性在TIE NDMM患者中价值的研究，也有针对适合移植NDMM患者的研究。中国医学科学院血液病医院一项纵向队列研究根据诱导治疗后不同MRD状态将其中心407例适合移植NDMM患者分为MRD阴性与MRD阳性组。

结果显示，相较于MRD阳性患者，在诱导治疗后实现MRD阴性可降低患者55.3%的疾病进展或死亡风险，MRD阴性患者中位PFS（59.5个月 vs 34.7个月）和OS（未达到 vs 70.8个月）显著优于MRD阳性患者。这一研究结果再次证实了MRD的预后价值和MRD阴性患者的生存优势。

总结

虽然MM目前不可治愈，但是随着对MRD研究的不断深入，以及个体化精准治疗的不断优化，有望进一步改善MM患者的预后及生存。OCTANS和ALCYONE等研究以MRD为研究中心，证明无论是否获得MRD阴性，D-VMP治疗均较VMP治疗显著改善患者PFS，同时证明在获得持续MRD阴性（≥6个月或≥12个月）的患者中，PFS可进一步延长。这些结果的发现进一步支持将MRD状态作为TIE NDMM患者的预后参考依据，获得持续MRD阴性的患者有望长期生存。

EM-146588 Approved Time: 2023/12/4

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