谷剑秋教授|默默无闻到跃居一线——从ADA指南回顾GLP-1RA的“升职记”

随着降糖药物种类扩充和临床研究证据的积累，2型糖尿病（T2DM）治疗理念也在由单纯的降糖导向不断向个体化、综合性、以患者为中心的方向演变¹。胰高糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA）作为近年来领域内备受关注的新型降糖药物之一，因大量疗效和心血管结局试验（CVOT）证据，其在指南中的地位也随之一路高歌。美国糖尿病协会（ADA）指南一直是糖尿病诊疗领域的风向标，本期特邀中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科谷剑秋教授就GLP-1RA在ADA指南中的地位演变历程及其临床实践证据进行探析。

谷剑秋教授

中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科

教授、主任医师，博士研究生导师

日本九州大学获医学博士学位

加拿大多伦多大学访问学者

中华医学会糖尿病学分会青年委员

中华医学会内分泌学分会肾上腺专业学组委员

中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会委员

Diabetes Care中文版 青年编委

主持国家自然科学基金青年基金和面上项目各一项

步步为赢——从ADA指南迭代更新看GLP-1RA引领糖尿病管理新时代

GLP-1RA问世以来，从最初的不了解持观望态度到后期地位逐渐提高，经过了十多年的历程。

➤初出茅庐：GLP-1RA逐渐被大众所识

首个GLP-1RA类药物于2005年在美国获批²。鉴于临床数据相对有限以及出于对安全性的考虑，不管是2006年的ADA指南还是欧洲糖尿病研究协会（EASD）共识都没有把GLP-1RA列为治疗路径³。在随后的几年，GLP-1RA良好的降糖疗效、降低体重、改善β细胞功能等作用逐渐被证实⁴，其在ADA/ESAD共识中的地位从列入二线备选转变为正式列入二线治疗（2009～2012年）^5,6，并于2012年首次被ADA指南纳入推荐⁴。至此，GLP-1RA正式踏上ADA指南的进击之路。

➤初露锋芒：GLP-1RA正式被ADA指南纳为二线治疗药物

随着循证医学证据及临床应用经验的积累，GLP-1RA优势逐渐凸显。2016年ADA指南指出，若3个月后仍未达到目标糖化血红蛋白（HbA1c），在二甲双胍基础上可选用磺脲类药物（SU）、噻唑烷二酮类（TZDs）、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、GLP-1RA或基础胰岛素的任意一种进行联合⁷。

➤脱颖而出：GLP-1RA可为患者带来心血管获益

美国食品药品监督管理局（FDA）要求降糖药物需进行CVOT以评价药物心血管安全性的政策出台后，GLP-1RA的CVOT给人们带来了意外之喜，同时也为其在ADA指南中的地位升级打好了基础。2018年ADA指南纳入最新的CVOT结果证据（表1），指出对合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的T2DM患者，在考虑药物特性和患者因素后，可联合一种被证实可降低主要心血管不良事件（MACE）和（或）心血管死亡率的降糖药物⁸。随后，2019年ADA指南则明确建议，对于合并ASCVD的T2DM患者可推荐使用具有心血管获益的GLP-1RA⁹。

表1. 2018ADA指南中涉及的GLP-1RA 类药物的临床试验心血管结局

➤独领风骚：GLP-1RA成为部分患者的一线治疗药物

2020年和2021年ADA指南将GLP-1RA的推荐进一步提升，推荐合并高危因素或ASCVD的患者可使用具有心血管获益的GLP-1RA，而无需考虑基线HbA1c和个体化HbA1c目标^10,11。到2022年ADA指南，GLP-1RA地位再度发生变化，已跃居为合并ASCVD或高危因素的T2DM患者的一线治疗药物；同时，由于其多重获益，对于具有减重需求、低血糖风险需最小化的人群，GLP-1RA也被推荐为二线用药¹²。

稳扎稳打——GLP-1RA治疗地位不断夯实

相较于既往版本，2023年ADA指南推荐的“T2DM药物治疗路径图”有了明显调整，将“降低心肾不良事件风险”和“降低/维持血糖和体重”作为两个主要的治疗目标（图1），并建议基于患者个体特征和合并症个性化制定治疗策略¹³。

对于已确诊ASCVD/合并危险因素，心力衰竭（HF）、慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，建议将GLP-1RA和/或SGLT-2抑制剂作为降糖和全面降低心肾风险的一部分，这一决定可独立于HbA1c目标¹³。

对于不合并 ASCVD/合并危险因素，HF、CKD的T2DM患者，降糖药选择应有助于实现血糖及体重达标，并考虑不良反应（特别是低血糖和体重增加）等因素¹³。2023年ADA指南指出，GLP-1RA类药物降糖疗效为高~非常高，减重疗效为中~非常强，同时不增加低血糖发生风险¹³，提示其对于不合并 ASCVD/合并危险因素，HF、CKD的T2DM患者仍具备独特治疗优势。

图1. 2023年ADA：T2DM药物治疗路径图

奋楫争先——司美格鲁肽从多维度助力T2DM患者血糖管理

目前，我国已批准了9种用于治疗T2DM 的GLP-1RA 类药物，日制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽及德谷胰岛素利拉鲁肽，周制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球（周制剂）及聚乙二醇洛塞那肽（截至2023年11月）¹⁴。其中，司美格鲁肽是我国首个具有降糖和心血管保护双适应症的GLP-1RA周制剂，目前已有诸多循证医学证据证实，其可为患者带来多重获益。

➤强效降糖

SUSTAIN1~5、7~9研究及SUSTAIN China中国队列研究结果显示，司美格鲁肽1.0 mg治疗HbA1c下降幅度达1.8%（图2），HbA1c达标率（HbA1c＜7%）高达86%（图3）， 同时还可显著降低空腹血糖、平均7点血糖和餐后血糖增幅，且降糖疗效呈剂量依赖性^15~23。2023年ADA指南指出，其降糖疗效为“非常高”¹³。

图2. 司美格鲁肽有效降低HbA1c

图3. 司美格鲁肽促进HbA1c高效达标

➤心血管保护

司美格鲁肽的CVOT研究-SUSTAIN6研究显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽可进一步显著降低T2DM患者MACE（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）风险达26%（图4）²⁴。事后分析结果进一步表明，司美格鲁肽降低MACE风险不受性别、年龄、种族、病程、基线BMI、基线HbA1c或基线心血管风险状态影响（图5）²⁵。

图4. 司美格鲁肽有效降低MACE风险

图5.司美格鲁肽降低不同亚组患者MACE风险

➤肾脏保护

SUSTAIN6研究结果显示，司美格鲁肽显著降低T2DM患者新发或恶化的肾病风险36%²⁵，亚组分析结果显示，无论基线是否存在微量或大量蛋白尿的患者，司美格鲁肽均可明显降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）²⁶。

➤体重改善

STEP 2研究是一项在1201名超重/肥胖成人T2DM患者中开展的随机双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，结果显示，司美格鲁肽2.4 mg可使1/4超重/肥胖的T2DM患者体重下降≥15%²⁷。

小结  近年来，GLP-1RA在ADA指南中的地位节节攀升，由昔日默默无闻的“草根”强势逆袭为新一代降糖“王者”，引领糖尿病治疗领域变革，为T2DM患者综合管理带来全新选择。司美格鲁肽作为我国首个具有降糖和心血管保护双适应症的GLP-1RA周制剂，在强效降糖的同时为患者带来心血管保护等多重获益，是T2DM综合管理的多面手和重要武器，可助力改善我国T2DM管理。

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