微课堂第39期 | 李春蕊教授：MRD如何指导临床决策，实现治愈？

随着新药或新治疗方案的出现，常规临床疗效评估已不能满足多发性骨髓瘤（MM）患者的需求，微小残留病（MRD）的概念应运而生。随着对MRD的认识不断加深，MRD阴性在MM患者预后预测和临床决策的指导中也受到持续关注。本期微课堂特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授分享MM治愈概念的发展之路、MRD的检测现状、MRD阴性与预后和MRD适应性疗法的进展。

MM“治愈”概念在1991年首次被提出，其中缓解深度作为疗效评估的关键因素经过不断发展和探索，目前MRD是MM相关性最高的预后因素。在2021国外学者提出了治愈MM的五大策略（图1）¹，其中包含了将MRD阴性作为治疗终点。

图1 治愈MM的五大策略

准确的MRD评估是建立在科学、标准化的MRD检测上的。2022更新版中国MM诊治指南更新了MRD阴性、相关检测技术和MRD阴性后复发等定义，并进一步规范MRD检测时机、间隔和阈值，以期进一步指导临床²。MRD检测技术包含了二代测序（NGS）、二代流式（NGF）和影像学检查等，但不同技术在可及性和适用性等维度均存在差异（图2）³。因此MRD的检测需要进一步优化及标准化，才能有助于提高临床诊疗标准化。目前MRD检测的优化，如流式细胞术结合影像学检测4和外周血样本质谱法检测的M蛋白⁵等均展现出一定的预后预测能力。

图2 IMWG推荐的骨髓瘤MRD检测技术

随着MRD检测的不断发展，MRD阴性作为重要的预后因素在临床研究中也得到重视。大样本meta研究显示，不管是新诊断MM（NDMM）还是复发难治性MM（RRMM），与MRD阳性患者相比，MRD阴性患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均更好（图3）⁶。该项meta研究的亚组分析显示，在不同MRD敏感度、细胞遗传学风险、评估方法、检测时临床缓解深度和维持治疗前/后12月时的MRD状态的亚组中，MRD阴性均能改善患者获益⁶。此外，MRD阴性也可以改善老年MM患者的预后，且早期MRD阴性结果是独立于细胞遗传学风险的预后因素⁷。

图3 meta分析中不同MRD状态的MM患者OS

而持续MRD阴性也是另一个重要的预后因素。CASSIOPEIA研究验证了持续MRD阴性可改善适合移植的NDMM患者临床获益⁸。此外，不适合移植的NDMM患者中持续MRD阴性也与患者的PFS改善有关，且以达雷妥尤单抗（Dara）为基础的联合治疗方案与更高的MRD阴性率和更长的MRD持续时间相关⁹。在早期达到持续MRD阴性的患者，PFS和OS获益更佳（图4）¹⁰。

图4 一项前瞻性研究中不同MRD状态的患者生存数据

多项研究已验证MRD阴性及持续MRD阴性在MM疗效评估中的价值，随着新型药物如双特异性抗体、CAR-T疗法等不断探索，MRD阴性也在为MM疗效评估提供方向，以期进一步提高患者的临床获益。双特异性抗体目前在MM治疗领域已开展多项临床研究，已报道的数据显示，双特异性抗体在MM后线治疗中仍然可以为患者带来较高的缓解率和深度缓解，部分患者仍能达到MRD阴性（图5）¹¹。此外，还有多种新型双抗类药物正在研发中，其中MM细胞靶点包括BCMA、GPRC5D、FcRH5、CD38、CD19等，T细胞靶点则均为CD3。

图5 双特异性抗体治疗MM研究数据汇总

除了双特异性抗体，CAR-T疗法也在MM治疗领域大放异彩。目前已有靶向BCMA的CAR-T疗法陆续获批上市，而靶向CD19、SLAMF7、κ轻链、CD38等其他靶点的CAR-T疗法在MM治疗领域也在进一步探索。首款BCMA CAR-T疗法Ide-cel于2021年在美国获批上市，其关键研究KarMMa研究数据显示，NGF与NGS在所有检测时间点显示出相似的预后价值，且Ide-cel治疗后早期达到持续MRD阴性与患者获得更长生存期相关¹²。此外，Cilta-cel也于2022年获得FDA批准上市，其关键研究CARTITUDE-1研究数据显示Cilta-cel治疗后获得≥12个月持续MRD阴性的患者，生存预后更佳（图6）¹³。

图6 CARTITUDE-1研究中患者的ORR与PFS

MRD状态不仅与预后相关，还可用于指导治疗。MASTER研究是根据MRD状态指导巩固治疗的代表性研究¹⁴，入组该研究的NDMM患者在4个周期的Dara-KRd四药联合方案诱导治疗和自体干细胞移植（ASCT）后，根据MRD状态接受0、4或8个周期的Dara-KRd巩固治疗。中位随访42.2个月，118例可追溯MRD状态患者中，84例患者达到连续2次MRD阴性，符合MRD-SURE，进入无治疗观察和MRD监测阶段。其中标危和高危患者的PFS和OS得到改善（图7）。超高风险MM患者的进展风险相对较更高，需要新的巩固治疗方案。该研究结果提示，Dara-KRd的四药联合方案、ASCT和MRD适应性治疗为多数NDMM患者在不影响疾病控制的前提下提供了停止治疗的机会。真实世界研究也进一步验证了四药联合的诱导治疗、ASCT和MRD适应性治疗改进方案的疗效。

Dara-KRd：达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松

图7 MASTER研究中进入MRD-SURE阶段的患者生存数据

其他研究也进一步探索了MRD适应性疗法。如一项前瞻性研究基于MRD状态判断是否触发巩固治疗，研究结果显示MRD状态触发的巩固治疗组与NGF和影像学“双阴”组PFS无显著差异，即可基于MRD状态选择巩固治疗¹⁵。而LCI-KRD-DARA研究则是基于诱导治疗后MRD状态进行分层治疗，结果显示基于MRD状态的分层治疗也能提高患者的缓解率。另一项Ⅱ期研究则是根据MRD状态判断治疗持续时间，研究结果显示根据MRD状态延长治疗持续时间，可能带来更高的持续MRD阴性率和后续治疗的降级。

综上所述，MRD状态评估已经广泛应用于MM诱导治疗、移植、巩固治疗和维持治疗等多个治疗阶段，MRD阴性或作为研究终点、或作为分层治疗的标志，在MM的优化治疗以及适应性治疗中都发挥了举足轻重的作用。

总结 

➤在对MM治愈探索的道路上，可将高灵敏度的MRD阴性视为新的治疗终点。

➤国内外指南已经将“MRD阴性”纳入疗效评估标准，2022年更新的中国MM指南当中也再次强调MRD的检测，但MRD检测中需要优化和标准化。

➤尽早获得MRD阴性、持续的MRD阴性为MM患者带来显著获益，免疫时代双抗、CAR-T等新疗法的出现为治愈带来更大的可能。

➤根据MRD状态调整治疗方案的探索在停药时机的选择和后续治疗的降级结果积极，尽早实现并长期维持MRD阴性有助于患者的长期生存。

EM-146255 Content Approved date：2023/11/30

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