和而不同，BV+X多药多机制，殊途同归，提高疗效直达更深缓解

CD30属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，是一种跨膜糖蛋白。由于其在多种淋巴瘤亚型上不同程度的表达，因此CD30阳性淋巴瘤的诊断和治疗具有一定共性¹。经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中几乎100%的肿瘤细胞表达CD30，因此CD30可以作为这两种淋巴瘤的诊断标志物及治疗靶点。维布妥昔单抗（BV）是靶向CD30的抗体偶联药物（ADC），近年来在CD30阳性淋巴瘤的治疗领域获得了一定进展，同时以BV为基础的联合治疗方案加深了缓解程度，为CD30阳性淋巴瘤患者提供了具有良好安全性的高效治疗方案。

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➤CD30是CD30阳性淋巴瘤的诊断标志物和治疗的精准靶点。经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）近乎100%的肿瘤细胞表达CD30，与靶向CD30的治疗机制高度匹配。

➤维布妥昔单抗（BV）是靶向CD30的抗体偶联药物，BV联合化疗或新型药物的治疗方案均取得了良好的疗效，为复发/难治性（R/R）cHL患者提供了深层缓解的高效治疗方案。

➤以BV为基础的多项联合方案不良反应可控，安全性良好，是具有高效且安全性良好特性的优选治疗方案。

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一、CD30阳性淋巴瘤的诊疗现状如何？

CD30阳性淋巴瘤是细胞表面抗原CD30表达阳性的cHL、ALCL、NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等多种淋巴瘤亚型的总称¹。CD30在各个淋巴瘤亚型中表达状态具有一定差异，因此可以通过免疫组织化学评估CD30情况，进而帮助淋巴瘤诊断和鉴别。同时，CD30阳性淋巴瘤细胞表面异常高表达CD30抗原，并且可以通过激活下游信号通路产生病理效应，而正常组织中仅极少部分激活的B、T与NK细胞表达CD30，因此CD30可作为CD30阳性淋巴瘤治疗的精准靶点¹。

cHL是近年来发病率较高的淋巴瘤亚型之一，目前其一线治疗已经取得较高潜在治愈率，但仍有近20%的人群会面临复发或疾病进展²。对于复发/难治（R/R）cHL患者来说传统化疗方案效果不佳，且通常需要住院治疗，与骨髓抑制、感染风险增加、血小板减少和胃肠道毒性相关。如何进一步提高这部分患者的疗效、降低治疗失败的风险，避免不必要的毒性，并获得可潜在治愈的机会以及生存期延长，仍是临床面临的难点²。cHL近乎100%的肿瘤细胞表达CD30，与靶向CD30药物的治疗机制高度匹配。

二、以BV为基础的联合治疗方案取得了哪些进展？

BV是一种靶向CD30的ADC药物，CD30抗体部分与抗微管剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过蛋白酶可切割的连接桥连接³，实现兼具靶向性和杀伤性的高效药物结构。BV良好的治疗效果已有多项临床研究证实，其适应症已经包括多种R/R CD30阳性淋巴瘤成人患者。

BV单药取得了较好的临床效果，对于患者来说，更深层次的缓解更有利于长期生存，因此临床着力探索以BV为基础的联合治疗方案，力求通过“新旧”及“新新”结合的方式进一步提高患者的生存时间和质量。

苯达莫司汀与BV联用（BVB）是较早开始探索的治疗方案，近年来已具有多项临床研究结果，其结果在真实世界研究中也得到了验证。2022年一项回顾性研究纳入40例R/R cHL患者，总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为75%和50%，中位随访38个月后，中位无进展生存期（PFS）为26个月⁴。

图1 整个人群的PFS（A）和对BVB方案的反应深度（B）

传统化疗方案毒性较大，且需要较长周期才能达到CR，对于等待移植的患者来说，治疗周期较长，不利于尽快控制病情，通过加入BV可以提高疗效。异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE）与BV联合在cHL的二线治疗中，43名疗效可评估患者分别有91%和74%的患者达到ORR和CR⁵。地塞米松、高剂量阿糖胞苷、顺铂（DHAP）联合BV同样也取得了良好的治疗效果，52例可评估患者中有42例（81%）在移植前达到代谢完全缓解；2年PFS率为74%（95%CI: 63-86），OS率为95%（95%CI: 90-100）⁶。

随着医学发展，新药不断出现，BV与新型药物的联合推动cHL治疗向“无化疗”方向发展。一项BV与伊匹木单抗（Ipi）、纳武利尤单抗（Nivo）联合治疗R/R cHL的研究，将患者分为BV-Ipi，BV-Nivo和BV-Nivo-Ipi三组，所有患者经过中位7周期的治疗，ORR分别为76%（95% CI：53-92%）、89%（95%CI: 65-99%）和82%（95%CI: 60-95%），CR分别为57%（95%CI: 34-78%）、61%（95%CI: 36-83%）和73%（95%CI: 50-89%）。三组中位随访时间分别为2.6、2.4和1.7年，BV-Ipi组中位PFS为1.2年，BV-Nivo和BV-Nivo-Ipi组中位PFS未达到。中位OS均未达到⁷。

图2 Kaplan Meier估计PFS(a)和OS(b)

三、BV及联合治疗方案的安全性如何？

在治疗过程中，疗效和安全性是相辅相成的，只有良好的安全性才能保证患者完成足量足周期的治疗，进而达到最佳疗效。BV的精准靶向性和ADC结构使其具有高效和安全性良好的特性。日本上市后监测研究纳入284名R/R患者（182名HL患者、101名sALCL患者和另一名淋巴瘤患者），结果显示最常见的不良反应包括周围感觉神经病变（39.1%;≥3级，6.3%），中性粒细胞减少症（34.5%;≥3级，22.2%）和淋巴细胞减少（7.0%;≥3级,5.3%），该研究表明，在临床实践中，BV在日本R/R HL和sALCL患者中具有可接受的安全性⁸。

BV联合治疗方案可以增效，那么是否还能保持其良好的安全性？

一项系统评价纳入14个研究进行分析，结果表明，BVB方案有较好的疗效，与既往单独使用BV或苯达莫司汀治疗数据相比，患者的ORR、CR率有明显提高。安全性方面BV联合苯达莫司汀不仅有较好的耐受性，且两者联合无重叠毒性，可以发挥协同作用。该分析将临床研究和真实世界回顾性研究进行对比，安全性结果显示真实世界研究中因不良反应导致停药/死亡发生率低于临床研究（9%vs21%）²。

总结

CD30阳性淋巴瘤包含多种淋巴瘤亚型，其中近乎100%的cHL和ALCL肿瘤细胞表达CD30，使其成为了这两类淋巴瘤的诊断性标志物和极佳的治疗靶点⁹。靶向CD30的ADC药物BV单药治疗多种CD30阳性淋巴瘤的疗效和安全性已经得到广泛验证，为了进一步提高疗效，多种以BV为基础的联合治疗方案也逐渐应用到临床中，为患者带来高效且安全性良好的治疗方案。

专家述评

随着医学的发展，临床和患者对于治疗目标有了更高的要求。cHL的发病高峰在年轻成人和60岁以上人群中，这两类人群在治疗中都有一定难点，前者不仅看重长生存更关注高质量，同时还需要向潜在治愈迈进，后者考虑年龄和身体因素对化疗的耐受性可能较差。因此临床目前面临的主要挑战是在保持良好治疗效果的同时减少治疗带来的不良反应，同时改善R/R患者的存活率⁹。BV作为新型靶向药物，目前已经获批多个CD30阳性淋巴瘤的适应症，同时以其为基础的联合治疗方案也为R/R cHL患者的治疗提供了多种可选方向。尤其是对于不耐受化疗的患者来说，新药联合方案为患者带来“无化疗”方案的选择。未来随着新药的发展，BV在临床应用的普及，能让更多CD30阳性淋巴瘤的患者向着潜在治愈这一治疗目标迈进。

赵霞 教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科主任、医学博士、主任医师、硕士研究生导师 

山东省抗癌协会血液肿瘤分会淋巴瘤学组副组长

山东省医学会临床分析细胞学分会分子生物与遗传学组委员

山东省医师协会血液医师分会青年委员会委员

山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专家委员会委员

山东省研究型医院协会淋巴肿瘤免疫治疗分会委员

山东省研究型医院协会细胞研究与治疗委员会委员

山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗学分会委员

青岛市医学会血液学分会青年委员会委员

注释：*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

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