披荆斩棘，探秘未知：3代EGFR-TKI耐药后MET过表达引领研究新方向
2023-12-07 14:36:52来源：医脉通阅读：8次
前言
随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKI）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗选择，但3代EGFR-TKI耐药是难以避免的临床和科学难题。间质上皮转化因子（MET）信号通路介导的旁路激活是导致EGFR‑TKI耐药的重要机制之一，可以表现为基因层面的扩增和蛋白层面的过表达，多项临床研究结果提示，EGFR通路和MET 通路的双重抑制可能是该类患者克服EGFR‑TKI 耐药的潜在治疗策略。本文特邀佛山市第一人民医院冯卫能教授梳理EGFR-TKI耐药机制和诊治策略，以期为接受3代EGFR-TKI耐药后MET异常的NSCLC患者诊疗提供参考。
3代EGFR-TKI耐药机制
MET扩增和MET蛋白过表达是3代EGFR-TKI治疗后耐药的主要机制
随着EGFR-TKI的研发迭代，NSCLC的治疗版图不断变革，NSCLC患者的生存记录不断刷新。然而EGFR-TKI不可避免地出现耐药，使得 EGFR 突变晚期NSCLC患者的长期生存受限。EGFR-TKI已知的耐药机制主要包括EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药。EGFR依赖性耐药主要是指经EGFR-TKI治疗后发生EGFR基因其他位点的二次突变，例如EGFR C797X突变。非EGFR依赖性耐药是指EGFR通路之外的致癌途径异常激活，可分为旁路激活途径、下游信号通路激活、组织学或表型转化¹。除了上述原因，还有很大一部分耐药原因无法查明，有待进一步研究。
图1 EGFR-TKI常见耐药机制
其中，MET扩增和MET蛋白过表达是EGFR-TKI治疗耐药后旁路激活途径中最常见的耐药机制。MET通路与表皮生长因子超家族成员间存在广泛的相互作用，当 MET扩增或MET蛋白过表达时，肿瘤细胞胞质内蛋白激酶结构域中的酪氨酸激酶被激活，引起c-MET羧基末端的两个酪氨酸残基（Y1349和Y1356）磷酸化，进一步激活下游一系列的信号通路，包括PI3K/AKT、MAPK、FAK、RAS和STAT等，进而促进肿瘤细胞的增殖，抑制其凋亡。根据文献报道，大约 5%-22% 的第一代、第二代 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 患者和 5%-50% 的第三代 EGFR-TKI 耐药患者存在 MET 扩增；在EGFR‑TKI经治的晚期NSCLC患者中，MET蛋白过表达（评分2+和3+定义为过表达阳性）的发生率高达30.4%~37.0%²。
表1 第三代 EGFR-TKI治疗耐药后的非EGFR依赖性耐药机制³
MET过表达是一个潜在的生物标志物，和MET扩增并不完全相同
MET蛋白过表达和MET扩增并不完全相同，是潜在的生物标志物。SAVANNAH研究⁴发现，在奥希替尼耐药的晚期NSCLC中（n=450），高水平MET过表达（IHC90+）与高水平MET扩增（FISH10+）并不完全相同，IHC90+ 和/或 FISH10+人群（34%）中，IHC90+(+)为29%，15%为IHC90+ 且 FISH10+，仅5%为IHC90+(-)/FISH 10+(+)。无独有偶，INSIGHT研究表明⁵，在235例EGFR-TKI耐药患者中，40%患者 MET过表达（IHC3+）和/或 MET扩增，35%患者MET过表达，仅15%的患者MET过表达合并MET扩增。另外，TATTON研究⁶发现，EGFR‑TKI耐药后发生MET过表的患者中有80%同时检测到MET基因扩增。由此可见，在NSCLC中，MET蛋白过表达比例高于MET基因扩增比例。免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测MET蛋白过表达可能提高EGFR‑TKI耐药后抗MET靶向治疗的潜在获益人群比例。
图2 不同研究中MET扩增与MET蛋白过表达的关系
EGFR-TKI耐药后
MET蛋白过表达NSCLC的诊疗之路
耐药困境，亟需突破
当前，针对EGFR-TKI耐药的NSCLC治疗正处于多样化发展阶段。尽管基于化疗、免疫单药疗法，以及免疫结合化疗和/或抗血管生成疗法等非耐药机制治疗策略提供了选择⁵,⁷-⁸，但由于疗效有限和安全性考量，这些方案往往成效不佳，临床实践迫切需要新疗法来解决EGFR-TKI耐药的难题。与此同时，基于耐药机制的精准治疗方法，特别是针对MET扩增/过表达的治疗策略，展现出良好的应用前景。这类策略通常包括联合使用EGFR-TKI和针对MET靶点的药物⁹-¹⁰，尽管这些基于生物标志物的个性化治疗方案正在进行临床试验评估，其精准性和潜在的治疗效果已经引起了医学界的高度关注，并有望成为突破EGFR-TKI耐药难题的关键。
图3 EGFR-TKI耐药的潜在治疗策略⁹
百花齐放，遇见未来
随着研究者对EGFR-TKI耐药机制和MET通路研究的不断深入，临床上针对MET靶点药物的研发热火朝天，目前已有多种MET-TKI、双特异性抗体、抗体药物偶联药物等被研发出来，并处于不同的临床评估阶段。
图4 MET 致癌基因的鉴定和MET抑制剂研发时间线²
双靶出击，崭露头角
MET-TKI联合EGFR-TKI的治疗疗效已在TATTON、SAVANNAH、INSIGHT、NCT01610336等多项临床研究进行初步探索，这类联合方案也成为了EGFR-TKI耐药后MET过表达的NSCLC患者的潜在有效选择。
TATTON研究纳入既往EGFR‑TKI治疗进展伴MET扩增/过表达的局部晚期或转移性NSCLC 患者，分别通过FISH（MET GCN≥5 或MET/CEP7 比值≥2）、IHC（≥50% 肿瘤细胞强着色）和二代测序（200倍以上测序深度，≥20%肿瘤细胞，GCN≥5）检测以筛选目标患者。其中，B1队列为之前接受过第三代EGFR‑TKI治疗的患者，患者客观缓解率（ORR）为46%；B2队列为之前未接受过第三代EGFR‑TKI 治疗且T790M 阴性的患者，患者ORR 为75%⁷。
图5 TATTON研究结果
SAVANNAH研究显示，奥希替尼耐药后MET IHC≥90%肿瘤细胞强着色和/或FISH GCN≥10的患者接受奥希替尼联合
图6 SAVANNAH研究结果
NCT01610336研究以≥50%肿瘤细胞中等着色、强着色或MET GCN≥4作为MET过表达/扩增的阳性标准，入组患者100例，接受卡马替尼与
图7 NCT01610336研究结果
在一项评估Teliso‑V联合厄洛替尼治疗EGFR‑TKI耐药后MET过表达的晚期NSCLC患者疗效的研究中，H‑score≥225的高水平MET过表达患者与较低评分的患者相比，应用Teliso‑V 单药或联合治疗的疗效更佳¹²-¹³。这些研究表明，同时抑制EGFR通路和MET通路可能成为克服EGFR-TKI耐药的有效治疗策略。
图8 EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达治疗策略²
精准治疗，检测先行
基于MET蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有的潜在指导价值，目前国内肺癌主要诊疗指南，包括《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》，已经将MET蛋白过表达列入晚期NSCLC 的扩展检测项目¹⁴-¹⁵。
IHC是MET蛋白过表达的重要检测手段，为统一化和规范化MET IHC 检测，中国专家组出台了《非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023版）》¹⁶。该共识指出，对于EGFR‑TKI耐药的晚期NSCLC患者，推荐使用IHC进行MET蛋白过表达检测，同时不要忽略其他耐药机制的检测。指南对MET IHC检测流程、判读标准及检测报告形式进行了规范，以期进行高质量的MET IHC检测，提高判读结果的准确性和一致性。
教授点评
MET过表达是EGFR-TKI耐药的主要机制之一，也是潜在治疗靶点。已作为生物标志物应用于多项EGFR‑TKI耐药后的晚期NSCLC的临床研究（如SAVANNAH研究及SAFFRON研究）。初步研究数据表明伴有MET蛋白过表达的EGFR‑TKI耐药患者能从EGFR‑TKI与MET抑制剂的双靶联合治疗中获益，这一策略显示出具有前景的临床疗效和良好的安全性。然而，这些证据大多基于I期和II期研究，期待着进行中II期SAVANNAH研究和III期SAFFRON研究结果的公布，来进一步证实这一治疗策略的有效性和安全性。
随着MET IHC检测共识的发布，通过对MET IHC检测进行规范，使高质量的检测和一致性的判读成为可能，从而指导临床开展相关临床研究，有望使更多EGFR‑TKI耐药后的NSCLC患者在后续靶向治疗中获益，让MET异常治疗更加精准高效。
本材料仅供医疗卫生专业人士参考