2023 ASH | 聚焦CD38单抗治疗TE NDMM最新研究进展

多发性骨髓瘤（MM）仍是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤。近年来，MM治疗选择不断丰富，治疗策略也发生了显著变化。对于新诊断适合移植MM（TE NDMM）患者，诱导治疗发生显著迭代。随着CD38单抗等新作用机制药物的出现，更多患者可以在自体造血干细胞移植（ASCT）前获得深度缓解，为ASCT后患者长期生存带来获益。本文精选2023年美国血液学会（ASH）年会中CD38单抗治疗TE NDMM的研究热点与进展，与读者共飨！

ASCT仍为一线标准治疗，D-VRd改善TE NDMM生存结局

对于TE NDMM患者，ASCT仍是目前标准一线治疗选择。有研究回顾了美国MD Anderson医学中心1988年-2021年间，3000余例接受ASCT的NDMM患者结局，发现随着诱导治疗由传统化疗，转向基于免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的方案，以及维持治疗的普及，患者缓解深度和生存结局显著改善。在移植后第100天获得完全缓解（CR）和≥非常好的部分缓解（VGPR）的患者比例由1988-2000年间的24%和49%增至2016-2021年的41%和81%。中位无进展生存（PFS）由22.3个月延长至58.6个月（p < 0.001），中位总生存期（OS）由55.1个月改善至未达到（p < 0.001）。细胞遗传学高危患者的PFS也有明显改善，从13.7个月延长至36.8个月（p < 0.001）¹。以上历史队列数据表明，随着MM患者诱导治疗方案的迭代，一线接受ASCT治疗患者的缓解深度和生存结局得到显著改善。

本次ASH会议中首次公布了达雷妥尤单抗3期PERSEUS研究的结果²。本项研究将709例TE NDMM患者以1:1的比例随机分配至达雷妥尤单抗皮下制剂（DARA SC）联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）诱导治疗或VRd诱导治疗，行ASCT后两组患者接受D-VRd或VRd巩固治疗，VRd组患者随后接受R单药维持治疗，D-VRd组患者接受D-R双药维持，24个月维持治疗后保持≥CR疗效且MRD阴性状态12个月以上的患者可停药，MRD阳性患者D-R维持治疗直至疾病进展。中位随访47.5个月，相较于VRd组，D-VRd组患者PFS显著改善（HR，0.42；P<0.0001），D-VRd治疗可降低TE NDMM患者58%的疾病进展或死亡风险（图1）。

图1. TE NDMM患者中D-VRd组与VRd组患者PFS曲线图

两组患者中位PFS均未达到。D-VRd组比VRd组患者48个月PFS率更高，两组分别为84.3%和67.7%。D-VRd组≥CR率（87.9% vs 70.1%，P < 0.0001）和MRD阴性率（75.2% vs 47.5%，P < 0.0001）显著高于VRd组。在预后不良的ISS III期和细胞遗传学高危患者亚组中，相较于VRd组，D-VRd组PFS也有显著改善。安全性方面，D-VRd方案的不良反应报告与既往GRIFFIN等研究中的结果保持一致。

PERSEUS研究表明，在TE NDMM患者中，与VRd相比，D-VRd方案可显著改善患者PFS并加深缓解深度，且各临床亚组中的PFS获益一致，安全性可控。本项结果连同GRIFFIN研究研究结果，进一步支持将D-VRd四联治疗后D-R双药维持治疗作为TE NDMM患者新一代标准治疗。

D-VRd用于拒绝接受ASCT的标危TE NDMM患者，显示疗效获益

本次ASH年会中，苏州大学附属第一医院傅琤琤教授团队公布了拒绝接受移植的标危患者使用D-VRd治疗的初步结果³。这是一项开放性的单臂研究，筛选适合移植但自愿不接受ASCT的标危患者，排除了携带t(4；14)、Del(17p)、t(14；16)或R-ISS III期患者，以D-VRd治疗8个周期后NGS检测的10^-5阈值MRD阴性情况为主要研究终点。已入组24例患者，其中62.5%患者伴1q gain。中位随访3个月，ORR为94.1%，87.5%的患者在4个周期后达到VGPR或更佳疗效。2例完成8个周期治疗的患者均达到CR和MRD阴性。另外，在安全性导入期，患者对D-VRd诱导治疗的耐受性良好。本项研究初步结果表明，即使在1q gain比例较高的患者人群中，D-VRd也具有良好的疗效和安全性。

高危细胞遗传学异常患者预后待改善，达雷妥尤单抗四联方案显示优势

II期IFM 2018-04试验⁴评估了在细胞遗传学高危TE NDMM患者中使用D-KRd诱导和巩固治疗，联合双次自体移植治疗的疗效和安全性。研究共纳入50例既往未接受治疗的高危NDMM患者，其中72%的患者完成了第二次移植。患者缓解程度随治疗时间加深，维持治疗前的ORR为100%，其中81%为CR，在可评估的患者中，MRD阴性率为94%。中位随访32个月，24个月PFS率为87%，24个月的OS率为94%。3-4级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症44%、贫血22%、血小板减少症24%和感染14%。提示D-KRd诱导和巩固联合双次移植可为细胞遗传学高危TE NDMM患者带来较高的MRD阴性率，延长PFS，且安全性可控。

包括CD38单抗在内的药物不断优化维持治疗方案

探索一：II期SKylaRk研究⁵纳入了50例TE NDMM患者，旨在评估Isa-KRd方案的疗效性和安全性。结果显示，接受6/8个周期Isa-KRd治疗后，ORR为100%（包括64%的患者获得CR，96%的患者获得≥VGPR）。在可评估患者中，66%的患者达到MRD阴性。24个月PFS率为91.3%（95% CI 83.4%~99.8%），OS率为95.8%（95% CI 90.2%~100%）。这一结果提示Isa-KRd可诱导深度持久的缓解并改善TE NDMM患者预后。

探索二：一线ASCT前的诱导治疗至关重要，诱导后的维持治疗也与患者的长期预后息息相关。来那度胺是TE NDMM患者ASCT后的标准维持治疗，有研究显示维持治疗中降低剂量的来那度胺并未导致PFS或OS更差，尤其是维持治疗前达到CR的患者中。来那度胺15 mg剂量维持治疗可能增加患者血液学毒性与周围神经病变的发生率，而对PFS或OS无显著改善⁶。

探索三：MRD阴性是患者生存获益的有效预测指标，在TE NDMM患者中，MRD阴性在指导治疗调整或停药中的价值在持续探索。RADAR研究⁷初步证实根据MRD状态指导标危与高危TE NDMM患者的移植后治疗的可行性（图2）。研究计划招募1400例TE NDMM患者。符合条件的患者接受4个周期的RCyBorD（来那度胺、环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松）诱导治疗，随后接受高剂量美法仑和干细胞挽救治疗。高危患者在诱导期间接受Isatuximab + RCyBorD。对于标危患者，研究将解决2个MRD相关问题：1）对于Isatuximab维持治疗12个月后持续MRD阴性的患者，是否可以停止治疗，允许患者进入无治疗间期，从而减轻治疗负担？2）对于ASCT后持续MRD阳性的患者，与来那度胺维持治疗相比，巩固和维持治疗的强化是否可增加MRD阴性的转化？高危患者在ASCT后接受强化巩固和维持治疗方案。后续研究也将进一步探索BCMA双抗在一线高危患者中的应用，同时评估多模式MRD检测的可行性和获益。本项研究正在进行中，尚无结果公布。

图2. RADAR研究试验流程

总结

目前ASCT仍为TE NDMM患者一线标准治疗，诱导治疗方案的选择对延长患者生存至关重要。ASCT前尽可能获得深度缓解，可改善患者移植后的生存结局。本次ASH会议公布了多项以CD38单抗为基础的诱导治疗方案，显示出比标准方案更优的患者治疗结局；另外，CD38单抗用于维持治疗的更多数据值得期待。针对维持治疗来那度胺应用剂量也有进一步探讨的空间。聚焦TE NDMM患者的临床研究持续开展，未来通过更精准的个体化治疗，以期实现患者长期生存，改善生活质量。

EM-146693 Approved Time: 2023/12/5

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