2023ASH精彩呈现｜马军教授&朱军教授：西达本胺多项研究进展在国际舞台持续发光，展现中国原研力量

第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9~12日在美国召开，本文精选了大会上公布的西达本胺相关研究进展，大家先睹为快！

T/NK细胞淋巴瘤（T/NKCL）

Poster #3076 注射用阿扎胞苷联合西达本胺治疗R/R PTCL的Ⅰ期研究

英文标题

Azacitidine for Injection Combined with Chidamide in Relapsed/Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma：A Phase Ⅰ Study

关键作者

喻经纬 张会来（天津医科大学肿瘤医院）

关键信息

本前瞻性单中心临床Ⅰ期研究，旨在评估阿扎胞苷注射液联合西达本胺治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的安全性、耐受性和有效性。

本研究共纳入19例R/R PTCL，中位年龄61岁，中位治疗线数为2，在剂量组1（阿扎胞苷50mg/m²， d1-7；西达本胺 20mg，biw；4周/周期）的基础上调整剂量组2（阿扎胞苷75mg/m²，西达本胺20mg）、剂量组3（阿扎胞苷50mg/m²，西达本胺30mg），剂量组2和剂量组3根据随机原则同时开始剂量递增试验。剂量组4（阿扎胞苷75mg/m²，西达本胺30mg）可在剂量组2或3完成且无剂量限制性毒性（DLT）发生时入组。

推荐Ⅱ期剂量（RP2D）和安全性：RP2D为阿扎胞苷75mg/m²，西达本胺20mg（剂量2）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是注射部位疼痛（75.0%），最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少（18.8%）。

疗效方面：可评估患者16例，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）为56.25%和75%，其中血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL，n=10）的ORR和DCR分别为60%和80%，4例患者达到完全缓解（CR）。在所有纳入的PTCL患者中，中位无进展生存期（PFS）为6.45个月，中位生存期（OS）为17.5个月。

研究结果显示注射用阿扎胞苷联合西达本胺对R/R PTCL患者，尤其是AITL患者具有良好的抗肿瘤疗效和可控的安全性。

图1 患者PFS（左）和OS（右）

Poster #3075 选择性PI3Kδ抑制剂Parsaclisib联合HDACi 西达本胺治疗R/R PTCL的Ⅰb/Ⅱ期研究初步结果

英文标题

Selective PI3Kδ Inhibitor Parsaclisib Combined with HDAC Inhibitor Chidamide in Patients with Relapsed/Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma：Preliminary Results of a Phase Ⅰb/Ⅱ Study

关键作者

严正，姚志华（河南省肿瘤医院）

关键信息

Parsaclisib是一种强效、高选择性的新一代PI3Kδ抑制剂，本Ⅰb/Ⅱ期研究，旨在评估parsaclisib与HDAC抑制剂（HDACi）西达本胺在R/R PTCL中的安全性和疗效（NCT05083208）。Ⅰb期剂量递增试验以确定Parsaclisib与西达本胺的最大耐受剂量（MTD），Parsaclisib在前8周内以3个剂量水平（DL：10 mg；15 mg；20 mg）每日一次给药，在后续治疗中每日一次 2.5 mg。西达本胺为固定剂量20 mg。确定MTD后，患者被纳入Ⅱ期研究，以进一步确定安全性和有效性。

本研究于2022年3月至2023年7月27日共纳入11例患者，中位年龄为52（39-74）岁，既往治疗中位数为2（1-5）。DL1出现1例剂量限制性毒性(DLT)，DL2和DL3（2例）未观察到DLT。安全性方面：治疗期间出现的不良事件（TEAEs）主要为1/2级血液学毒性和胃肠道反应。在首次疗效评估中（n=9），5例患者（55.6%）疗效评估为CR，1例患者（11.1%）评估为部分缓解（PR）。7例曾接受过西达本胺治疗的患者中，4例达到CR，其中2例的PFS大于16个月（表2和图2）。

表1 治疗相关不良事件

表2 患者疗效评估（N=9）

图2 患者至缓解时间游泳图

Poster #1689 抗PD-1抗体（信迪利单抗）联合HDACi（西达本胺）治疗R/R ENKTL的Ⅰb/Ⅱ期SCENT研究结果更新

英文标题

PD-1 Antibody （Sintilimab） Plus Histone Deacetylase Inhibitor （Chidamide） for the Treatment of Refractory or Relapsed Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma， Nasal Type （r/r ENKTL）：Updates of the Phase Ⅰb/Ⅱ Scent Study

关键作者

高岩 黄慧强（中山大学肿瘤防治中心）

关键信息

信迪利单抗联合西达本胺治疗R/R结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的初步结果已于2020年ASH会议公布，本摘要是该试验的更新数据结果。

这项多中心单臂Ⅰb/Ⅱ期临床试验于2019年3月至2020年5月期间，纳入了37例经以天冬酰胺酶为基础的方案治疗失败的R/R ENKTL患者。Ⅰb期剂量递增试验以确定西达本胺的MTD、DLT和RP2D，试验中西达本胺的RP2D为30mg，每周2次。

在36例可评估疗效的患者中，ORR为58.3%，其中16例（44.4%）为CR，达到首次缓解的中位时间为6.0周。截止数据为2023年7月28日，整个队列的中位随访时间为38.3个月，3年OS率为56%（图3A），中位PFS为23.4个月（图3A）。数据截止时有21例患者仍然存活、这组患者的中位随访时间为44.9个月，估计4年PFS率为76%。21例ORR患者的中位随访时间为43.4个月，估计4年缓解持续时间（DOR）率为68%（图3D）。安全性方面：2020年8月之后，没有发现新的安全信号，最常见的(G)级≥3 TRAE是中性粒细胞减少（16.2%）和血小板减少（10.8%）。16例 (43.2%) 患者报告了免疫相关AE，最常见的irAE是G1甲状腺功能减退和皮疹。只有1例 (2.7%) 患者发生了导致永久停止治疗的TEAE，试验内无死亡病例与研究药物相关。

研究结果显示信迪利单抗联合西达本胺在R/R ENKTL患者中显示出持久的治疗效果和可控的毒性。表观遗传调节剂可与抗PD-1抗体协同作用，增强对R/R-ENKTL的抗肿瘤活性。

图3整体队列OS（A）、PFS（B）；21例存活患者的PFS（C）、DOR（D）

Poster #3602 西达本胺联合BEAM预处理方案在T细胞淋巴瘤ASCT中的疗效和安全性

英文标题

Efficacy and Safety of Chidamide Combined with BEAM Conditioning Regimen in Autologous Transplantation for T-Cell Lymphoma

关键作者

唐暐 赵维莅（上海交通大学医学院瑞金医院）

关键信息

这项前瞻性Ⅱ期试验旨在评估西达本胺联合卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（Chi-BEAM）作为一线化疗后评估为CR/PR的T细胞淋巴瘤（TCL）患者自体造血干细胞移植（ASCT）的预处理方案的有效性和安全性。

研究共纳入18例患者，中位年龄为48（15-65）岁，所有患者在ASCT前均接受Chi-BEAM预处理方案，并于ASCT后继续使用西达本胺（30mg，每周2次，持续2年）。患者ASCT后1年PFS率和OS率分别为90.0%和100.0%。中性粒细胞的中位植入时间为10天（9-13天），血小板的中位植入时间为17天（11-25天），大多数AE可耐受。研究结果表明西达本胺联合BEAM作为ASCT的预处理方案可显著改善TCL患者的PFS和OS，且AE可控。该研究正在继续随访中，进一步的结果将不断公布。

表3 患者基线特征

Poster #6221 前瞻性研究的更新结果：西达本胺联合利妥昔单抗、来那度胺（RLC)治疗R/R AITL患者

英文标题

Updated Results of a Prospective Study: Rituximab and Lenalidomide Plus Chidamide (RLC) for Patients with Relapsed/Refractory Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma

关键作者

李聪，杨海燕（浙江省肿瘤医院）

关键信息

本前瞻性Ⅱ期研究中，评估了RLC方案在R/R 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）患者中的疗效和安全性。此前已报告了初步结果（2022 ASH，poster 1600），现更新这项研究的数据。

本研究共纳入24例R/R AITL患者，既往接受1线、2线和3线化疗患者比例分别为66.7%、29.1%和4.2%，中位年龄63岁（43-78），62.5%的患者存在B症状，66.7% LDH升高，87.5% IPI评分≥2。

所有患者均接受至少1周期RLC治疗并接受影像学评估，患者ORR为75%（18/24），CR率为20.8%（5/24），其中2例患者在RLC治疗获CR后接受ASCT作为巩固治疗。中位随访时间为9.7个月，中位PFS为10.8个月，中位OS尚未达。没有患者出现5级AE。最常见的全级别血液学毒性包括白细胞减少（35.7%）、贫血（21.4%）和血小板减少（41.7%）。

这项前瞻性研究的最新结果证实了RLC方案的疗效良好和安全性可控。对于R/R AITL 患者来说，这种联合疗法可能是一种有前景的治疗方案。

图4 RLC方案疗效

急性髓系白血病（AML）

Poster #1522 ABC方案（阿扎胞苷、维奈克拉西达本胺）治疗新诊断AML的疗效与“3+7”方案相当：华南地区真实世界经验

英文标题

ABC Regimen (Azacitidine, Venetoclax and Chidamide) Is Comparable to the "3+7" Regimen in Newly Diagnosed AML: A Real-World Experience from South China

关键作者

翁建宇 杜欣（广东省人民医院）

关键信息

本研究旨在评估ABC方案与“3+7”强化疗（IC）方案在新诊断AML中的疗效及安全性，纳入112例新诊断AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者，其中31例来自ABC协作组不适合或不愿意接受IC治疗的患者，于2022年5月至2023年7月接受ABC方案治疗，81例来自华南AML协作组的患者2010年11月至2013年8月接受“3+7”IC方案治疗。

治疗方案：ABC-28d方案包括阿扎胞苷75mg/m²，d1-7；维奈克拉100mg d1，200mg d2，400mg d3-28；西达本胺 10mg，d1-6/周，持续2周，28天为一个周期。ABC-14d方案为阿扎胞苷75mg/m²，d1-7；维奈克拉100mg d1，200mg d2，400mg d3-14，西达本胺 5mg，d1-6/周，持续2周，28天为一个周期。

截至2023年7月，ABC组第一周期治疗后的总缓解率和完全缓解（CR）/CR伴血细胞不完全恢复（CRi）率与IC组无显著差异（80.6% vs 75.3%，P=0.108；71% vs 65.8%，P=0.552）。在原发性AML中，ABC组患者的CR率高于IC组（84% vs 65.8%，P=0.075）。值得关注的是，接受ABC方案治疗的全部12例M4/M5患者均达到了CR（100% vs 76.2%，P=0.03）。ABC方案不仅适用于老年患者（CR率100%，15/15），也适用于年轻患者（<60岁）（CR率：71.4% vs 65.8%，P=0.726），且与IC方案疗效相似。

ABC-14天组患者血液学不良事件发生率低于ABC-28天组（中性粒细胞：12.13±14.33 vs 26.33±16.89，P=0.024；血小板：11.88±13.92 vs 24.58±18.59，P=0.048）。

本初步研究表明，对于新诊断AML，ABC方案的安全性和有效性与传统的“3+7”方案相当（表4和图4），还需要进一步的随机对照试验来证实。

表4 接受ABC或IC治疗患者的基线特征和缓解率

图5 原发性AML患者接受ABC或IC治疗的缓解情况

Poster #4274 维奈克拉联合阿扎胞苷和西达本胺治疗复发/难治性急性髓系白血病的II期研究最新结果

英文标题

Update Results of a Phase II Trial of Venetoclax in Combination with Azacitidine and Chidamide in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia

关键作者

徐兵（厦门大学附属第一医院）

关键信息

维奈克拉、西达本胺和阿扎胞苷联合治疗在临床前和复发或难治性研究（II期，2022 ASH）中显示出其具有协同作用，本摘要为多中心、单臂、开放标签II期研究的最新结果。

2022年1月至2023年4月期间，53例复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者纳入了此项研究。1个治疗周期后，ORR为68%，复合完全缓解（CRc）率为53%，两个治疗周期后的CRc率为72%，ORR为81%（图5）。中位随访6.7个月，中位无事件生存期（EFS）和OS分别为6个月（95%CI 3.3-8.6）和未达到。在达CRc的患者中，6个月EFS和OS率分别为64%和88%，在接受该方案作为首次挽救方案的患者中，中位EFS未达到，结果令人鼓舞（图6）。8例行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者移植后中位EFS和OS未达到（图6）。研究中未观察到≥3级非血液不良事件，最常见的1-2级非血液学不良事件是恶心、疲劳、低钾血症、低蛋白血症、转氨酶水平升高和高胆红素血症。

维奈克拉、西达本胺和阿扎胞苷联合治疗R/R AML患者具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效。

图6 患者缓解情况

图7 患者EFS和OS情况

Poster #2890 高危AML患者造血干细胞移植后接受基于西达本胺的预防性治疗：中国单中心真实世界经验

英文标题

Chidamide-Based Pre-Emptive Treatment for High-Risk AML Patients after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Real-World Experience from Chinese Single-Center

关键作者

翁建宇（广东省人民医院）

关键信息

本研究旨在评估移植前微小残留病（MRD）阳性或移植后MRD持续阳性的患者接受以西达本胺为基础的预防性或抢先性治疗的有效性和安全性的研究，纳入50例在allo-HSCT后接受以西达本胺为基础的治疗的高危恶性血液病患者，其中39例为AML患者。

截至2023年7月1日，中位随访376天，总体MRD阴性率为64%。6个月MRD阴性率、MRD阴性生存率、RFS和OS率分别为86%、82%、86%和88%，随访12个月分别维持在82%、78%，82%和86%。在抢先干预组的46例患者中，总体MRD率为61.7%。其中，83.3%接受西达本胺单药治疗的患者转化为MRD阴性的比例比联合去甲基化药物（HMA，53.8%）或其他药物（22.2%）更高（P=0.004）。且4例接受西达本胺单药治疗作为预防性治疗的患者中，3例患者均持续MRD阴性。

共有30例极高危患者（包括25例AML）在移植后仍处于MRD阳性或未缓解状态。60%的患者达MRD阴性，持续中位时间为251天。极高危AML患者占MRD应答患者的94.4%（图7A）。西达本胺单药治疗组从MRD阳性到MRD阴性的比例也高于联合治疗组（西达本胺单药治疗，81.8%；西达本胺+HMA，63.6%；西达本胺+其他，25%；P=0.042，图7B）。提示西达本胺治疗提高了MRD阴性率，尤其是AML患者的。在西达本胺治疗期间，无移植物抗宿主病（GVHD）病史的患者无新发GVHD报告。

对于移植后高复发风险的AML患者而言，以西达本胺为基础的方案是安全有效的预防性治疗方案。无论是作为单药治疗还是与HMA联合治疗，西达本胺在清除MRD方面都显示出显著的疗效。

图8 AML患者基线疾病状态和西达本胺±X治疗疗效

Poster #4991 高危AML患者异基因造血干细胞移植后西达本胺联合阿扎胞苷维持治疗

英文标题

Maintenance Therapy with Chidamide Plus Azacitidine after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Acute Myeloid Leukemia Patients

关键作者

胡晓慧 薛胜利（苏州大学附属第一医院）

关键信息

一项多中心、前瞻性研究纳入36例年龄≤60岁allo-HSCT后高危AML患者，评估西达本胺联合阿扎胞苷作为高危AML患者allo-HSCT后维持治疗方案的耐受性和疗效。

所有患者接受西达本胺5mg/d联合阿扎胞苷75mg/m²/d治疗5天，周期间隔为6-8周，建议总共进行6个周期，在移植后3个月就开始治疗。中位随访412天，1年累计复发率为12.3%（6.5-18.1%），1年OS和EFS率分别为100.0%和87.7%（81.9-93.5%），中位OS和EFS均未达到（图8）。4例患者复发，2例死亡，2例准备行二次移植。最常见的不良事件是血小板减少和胃肠道反应，未观察到>3级不良事件。非复发死亡率（NRM）为0。

西达本胺联合阿扎胞苷可以安全地应用于allo-HSCT后维持治疗，没有证据显示其GVHD发生率增加，以降低高危AML患者的复发率。这种新型维持疗法可能是预防高危AML患者复发的一种有希望的方法。

图9 患者累计复发率、OS和EFS率

Poster #4906 西达本胺联合白消安清髓性预处理方案治疗未完全缓解的AML/MDS患者

英文标题

Myeloablative Fractionated Busulfan Conditioning Regimen with Chidamide in Patients with AML/MDS Less Than Complete Remission

关键作者

徐娟、季杰（四川大学华西医院）

关键信息

一项评估西达本胺和分次白消安方案对移植前未能清除白血病细胞的AML或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的安全性和初步疗效的研究，共纳入26例患者，包括新诊断AML（19例）、MDS继发AML（4例）或MDS伴原始细胞增多2型（MDS-EB2，3例）。患者和疾病特征见表5。所有患者在第30天达到MRD阴性，供体完全嵌合。II-IV级和III-IV级急性GVHD累计发生率分别为12.5%和5.3%。中位随访13个月，估计1年PFS和OS率分别为59.1%和69.0%（图9A）。对于MRD阳性或活动性疾病的患者，估计1年PFS率分别为77.1%和45.5%（图9B），估计1年OS率分别为87.5%和63.6%（图9C）。移植后6个月和1年的非复发死亡率分别为4.8%和16.3%（图9D）。提示以白消安为基础的清髓性预处理方案联合西达本胺可提高急性白血病和MDS患者的生存优势且耐受性良好。

表5 患者和疾病特征

图10 患者PFS、OS和非复发死亡率

基础研究

Poster #2080 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的表观遗传重编程改善CAR-T细胞功能

英文标题

Epigenetic Reprogramming By Histone Deacetylase Inhibitors Improves CAR-T Cell Functions

关键作者

顾天宁，黄河（浙江大学医学院附属第一医院）

关键信息

该研究在370种表观遗传学药物中筛选出能抵抗耗竭和维持记忆亚群表型的候选药物，并通过体外实验验证其对嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞的影响。此后，进行多组学分析，以探究表观遗传学药物的潜在调控机制。最后，使用临床前B细胞急性淋巴细胞白血病免疫缺陷（B-ALL NSG）小鼠模型验证经药处理的CAR-T细胞在体内的抗肿瘤活性。在筛选的表观遗传药物中，HDACi西达本胺和M344可较好促进CAR-T细胞的中央记忆亚群表型的维持及抵抗耗竭，增强体外抗白血病活性（图10a-c）。西达本胺和M344可抑制HDAC1的酶活性及表达，上调组蛋白H3乙酰化水平，尤其是在CD19 CAR-T细胞中的组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）。此外，在临床前B-ALL NSG小鼠模型中，经西达本胺预处理的CAR-T细胞或CAR-T细胞输注后给予西达本胺，其肿瘤清除作用均增强且持久（图10d）。该研究表明，西达本胺和M344可通过表观遗传重编程和改变基因转录调节，在CAR-T细胞中维持记忆表型并减少耗竭以诱导其显著增强抗肿瘤作用，为CAR-T细胞治疗和表观遗传学药物在血液系统恶性肿瘤患者中的联合使用提供了依据和治疗靶点。

图11 通过对370种表观遗传学药物的筛选发现，M344和西达本胺可增强CAR-T细胞记忆表型的维持、抵抗耗竭和肿瘤清除能力

马军教授点评：

血液肿瘤是最常见的恶性肿瘤之一，我国血液肿瘤发病率和病死率均位居恶性肿瘤前十位。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗等新型治疗方式的出现，血液肿瘤患者的预后得到了极大改善。在肿瘤治疗领域，HDAC是非常重要的靶点。HDACi已成为治疗多种恶性肿瘤特别是血液肿瘤的明星抗癌药物。我国原研药西达本胺是一种选择性HDACi，广泛应用于PTCL的治疗，在AML、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、多发性骨髓瘤（MM）等多种血液疾病中的临床研究也取得了初步疗效。本届ASH年会公布的研究结果表明，西达本胺可以通过表观遗传重编程和改变基因转录调节，在血液肿瘤的初始诱导化疗，维持治疗及复发难治后的挽救治疗中广泛应用，尤其是与传统方案及各类新型药物的联合，在TCL、AML、MDS等血液肿瘤中，均显示出良好的疗效和安全性。期待西达本胺在更多血液肿瘤中的探索，未来造福更多血液肿瘤患者。

朱军教授点评：

我国人口基数较大，淋巴瘤患者也较多，面对临床淋巴瘤逐渐增多的诊治需求，诸多新药和新方案问世，助力患者获得长期生存。目前HDACi联合PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗手段已在部分淋巴瘤及实体肿瘤中展示出潜力。西达本胺独特的苯酰胺类化学结构具有针对靶点的高度选择性，能够与靶点稳定结合。此外，西达本胺是我国自主研发生产的新一代HDACi，在我国具有较强的可及性。本届ASH年会上，西达本胺的表现可圈可点，其联合方案治疗R/R PTCL、R/R ENKTL以及作为TCL患者ASCT的预处理方案等临床研究均取得了不错的成绩。对于T细胞淋巴瘤，以西达本胺为基础的联合治疗方案将成为未来的治疗方向。2024年，西达本胺即将在初治DLBCL领域获批新的适应症，造福更多淋巴瘤患者，为DLBCL争取更多治愈机会，为健康中国2030计划发挥中国原研力量。

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员

朱军 教授

北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长

中国临床肿瘤学会监事会副监事长

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会副主任委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长