学术速递 | 上海交通大学刘瑞欣/王计秋/王卫庆/宁光发现拟杆菌促进肠杯状细胞分化和体内平衡

2023-12-08 09:46:38来源：iNature阅读：85次

iNature

丙酸是一种短链脂肪酸，由肠道微生物介导的纤维发酵产生。通过调节免疫和代谢途径，丙酸具有许多健康益处。关键的细菌种类，如多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron，BT)，产生丙酸盐，但生化途径和具体功能仍不确定。

2023年12月5日，上海交通大学刘瑞欣、王计秋、王卫庆及宁光共同通讯在Cell Host & Microbe在线发表题为“Bacteroides methylmalonyl-CoA mutase produces propionate that promotes intestinal goblet cell differentiation and homeostasis”的研究论文，该研究发现了一种基因操纵子编码的甲基丙二酰辅酶A变异酶(MCM)，该酶有助于多形拟杆菌的丙酸生物合成。

野生型或MCM缺陷菌株的无菌小鼠定植以及体外检测表明，MCM介导的丙酸产生促进杯状细胞分化和粘液相关基因表达。缺乏丙酸受体GPR41的肠道类器官在MCM介导的丙酸产生过程中显示出杯状细胞分化减少。此外，尽管野生型多形拟杆菌减轻了DSS诱导的肠道炎症，但在接受MCM缺陷菌株的小鼠中，这种作用被消除，但在补充丙酸后恢复。这些数据强调了MCM介导的丙酸生物合成在杯状细胞分化中的关键作用，为改善结肠炎提供了潜在的途径。

短链脂肪酸(SCFAs)是膳食纤维发酵的主要活性副产物，作为调节免疫、炎症和代谢的重要信号分子，对健康有益。丙酸是一种主要的短链脂肪酸，其微生物加工对宿主生理具有促进健康的作用，包括调节粘膜免疫、调节食欲、抗炎、抗脂质、降胆固醇和抗癌作用。丙酸介导的免疫和代谢信号与几种慢性炎症性疾病和代谢紊乱有关，包括胃肠道炎症性疾病、结直肠癌、2型糖尿病、肥胖症和多发性硬化症。值得注意的是，通过饮食干预提高结肠丙酸的产生是维持宿主免疫和代谢稳态状态的潜在策略。

不同的饮食干预，特别是改变膳食纤维，已经显示出对肠道微生物群落的影响，同时改善了参与者的健康状况。这些研究支持SCFA水平与宿主生理标志物之间的明确关联；然而，这些观察结果背后的确切机制仍然难以捉摸，特别是在细菌的分子途径水平上。最近，Edward等人报道了一种通过膳食补充菊粉-丙酸酯的新型结肠丙酸输送溶液，可改善超重或肥胖受试者的代谢和全身炎症反应，但这些作用依赖于长期摄入，而急性补充没有显著效果。同时，Amir等人发现，食用含丙酸的混合膳食会导致胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症，这可能是由于口服给药比直肠给药在循环中的丙酸浓度更高。基于这些目前研究的局限性，如何精确、动态地调节结肠丙酸水平需要进一步研究。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）

一个长期阐明肠道微生物合成丙酸是通过三个生化途径。早期的研究表明，磷酸烯醇丙酮酸可以通过琥珀酸途径形成丙酸盐。自20世纪80年代初以来，人们就知道拟杆菌门从碳水化合物中产生丙酸，而一些厚壁菌门从乳酸或琥珀酸中产生丙酸，两者都被归类为琥珀酸途径。随后在一些肠道细菌中也发现了另外两种丙酸生物合成途径：利用乳酸的丙烯酸酯途径和利用脱氧己糖(如焦糖和鼠李糖)的丙二醇途径。最近，另一份报告暗示了丙酸形成过程中肠道细菌的系统发育多样性，并描述了这三种途径的分布，揭示了人类胃肠道中哪些生物负责每种途径然而，在肠道微生物中负责丙酸生产的基因和酶仍然没有很好地确定。综合分析确定丙酸生物合成的细菌种类和基因将为操纵人体肠道丙酸池提供有希望的共生体候选者。

该研究确定了肠道拟杆菌中负责丙酸产生的关键酶，并为该途径对宿主肠道稳态的调节作用提供了证据。BT MCM介导的丙酸盐合成增强杯状细胞分化和粘液功能，从而减轻DSS诱导的结肠炎。这些发现指出了通过有针对性地操纵人类肠道微生物中的丙酸生物合成途径来加强宿主肠道防御和管理慢性炎症性疾病(如IBD)的潜在途径。