赖亚新教授|乱花渐欲迷人眼——不同临床特征的T2DM患者，GLP-1RA的疗效 会“打折”吗？

目前，我国糖尿病患病率居高不下，防控形势严峻。2型糖尿病（T2DM）发病机制复杂，具有较大的异质性。如何满足不同T2DM患者的降糖需求，成为临床关注的重点问题。胰高糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA）是 T2DM 治疗领域的一类新型降糖药，在降糖疗效方面具备一定优势。本期特邀中国医科大学附属第一医院内分泌科赖亚新教授就GLP-1RA在不同临床特征的T2DM患者中的应用分享真知灼见。

赖亚新教授

中国医科大学附属第一医院内分泌科教授、主任医师，硕士研究生导师，医学博士

中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组委员

中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员

辽宁省医学会糖尿病学分会青年委员

辽宁省预防医学会糖尿病学分会委员

沈阳市医师协会代谢性疾病标准化管理专业委员会委员

主持国家自然科学基金青年基金一项，辽宁省教育厅课题一项，中华医学会医学教育学分会课题两项

以第一作者或通讯作者身份在国内外杂志发表论文27篇，其中SCI论文15篇

擅长糖尿病及其相关并发症、甲状腺疾病及男性性腺功能减退症的诊治，在下丘脑垂体疾病、甲状旁腺疾病、肾上腺疾病、代谢性骨病、痛风、肥胖症、离子紊乱等方面亦有丰富的临床经验

关注T2DM异质性，为降糖疗效保驾护航

血糖控制是T2DM管理的关键¹。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示，糖化血红蛋白（HbA1c）水平每下降1%可使所有糖尿病相关终点风险和糖尿病相关死亡风险降低21%（P<0.01），心肌梗死风险降低14%（P<0.01），微血管并发症风险降低37%（P<0.01）²。一项决策分析模型研究结果显示，HbA1c从第4分位组（＞8.2%）降至第1分位组（<6.4%）与T2DM患者预期寿命增加3.8年相关³。可见，良好的血糖控制是减少或延缓并发症发生、提高患者生存质量等长期治疗目标的基础⁴。

然而，T2DM患者临床特征呈现明显的异质性，年龄、糖尿病病程、体质指数（BMI）、基线HbA1c水平、β细胞功能、合并症等均可能会影响血糖控制效果^5,6。一项观察性纵向队列调查研究结果显示，较高BMI[比值比（OR）=1.15，95%置信区间（CI）=1.02 - 1.29，P＜0.05]以及较高初始HbA1c水平（OR=3.75，95% CI= 2.59 - 5.44，P＜0.01）与血糖失控呈显著正相关⁷。因此，临床在制定降糖策略时，需考虑T2DM异质性对降糖疗效的影响。

GLP-1RA强效降糖，助力血糖管理

GLP-1RA是近年来在临床上得到广泛应用的一类降糖药物，其可通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖生成等多途径发挥降糖作用¹。目前，GLP-1RA已在多项循证证据中展示出强劲的降糖效果。

一项评估了GLP-1RA降糖疗效的综述研究显示，GLP-1RA可降低HbA1c 0.5%~1.8%⁸。对于不同GLP-1RA的降糖效果，SUSTAINS系列研究进行了相应的对比，结果表明：给予司美格鲁肽（1.0 mg/w）和利拉鲁肽（1.2 mg∙d-1）30周后，分别可使HbA1c（基线8.2%）下降1.7%和1.0%⁹。给予司美格鲁肽（0.5 mg/w、1.0 mg/w）、度拉糖肽（0.75 mg/w、1.5 mg/w）40周后，分别使HbA1c降低了1.5%和1.8%，1.1%和1.4%¹⁰。给予司美格鲁肽（1.0 mg/w）和艾塞那肽缓释注射液（2.0 mg/w） 56周后，分别使HbA1c（基线8.3%）降低1.5%和0.9%¹⁰。

2023版《美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊疗标准》将司美格鲁肽和度拉糖肽（高剂量）列为“降糖疗效非常高”的药物，其他GLP-1RA列为“降糖疗效高”的药物¹¹。

司美格鲁肽降糖疗效“稳如泰山”，不受不同临床特征影响

司美格鲁肽是一种长效GLP‑1RA，与天然GLP-1氨基酸序列具有94%同源性，半衰期约为1周，支持每周一次注射¹²。全球多中心大型临床试验SUSTAIN系列研究已证实司美格鲁肽的降糖疗效明显优于安慰剂、西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰岛素、度拉糖肽、卡格列净等多种降糖药物，降低HbA1c最高达1.8%^10,13-20。

如前文所述，T2DM患者临床特征异质性明显。那么，司美格鲁肽对不同患者人群是否同样具备良好的降糖疗效呢？SUSTAIN系列研究的亚组分析研究详细回答了这一问题。

➤司美格鲁肽“按需降糖”，基线HbA1c越高，HbA1c降幅越大

SUSTAIN1-5事后亚组分析结果显示，对于不同基线HbA1c患者，司美格鲁肽治疗可有效降低HbA1c，且患者基线HbA1c越高，降糖效果越明显，对于基线HbA1c＞9.0%的患者，司美格鲁肽1.0 mg治疗30周，HbA1c降幅达2.7%（图1）²¹。

图1. 司美格鲁肽在不同基线HbA1c患者中的降糖效果

➤司美格鲁肽降糖效果不受BMI、病程、背景治疗及β细胞功能影响

SUSTAIN 7事后亚组分析结果显示，不论基线BMI如何，司美格鲁肽均可强效降糖，且无明显组间差异²²。USTAIN 1-5的探索性事后分析结果显示，对于糖尿病病程≤5年、＞5~10年以及＞10年的患者，司美格鲁肽均可有效降低HbA1c水平，组间无显著性差异；对于基线使用二甲双胍单药、噻唑烷二酮（TZD）单药、二甲双胍联合TZD或磺脲类联合TZD以及基础胰岛素的患者，司美格鲁肽均可强效降糖；此外，对于不同β细胞功能状态的患者，司美格鲁肽亦能有效降低HbA1c（图2）²¹。

图2. 司美格鲁肽在不同β细胞功能状态患者中的降糖效果

➤司美格鲁肽降糖效果不受性别、年龄、种族因素影响

SUSTAIN 6事后亚组分析23及SUSTAIN 7事后亚组分析²²结果显示，司美格鲁肽在男女亚组中较安慰剂及度拉糖肽有更显著的降糖疗效。此外，SUSTAIN 7对年龄进行的亚组分析结果显示，无论年龄如何，司美格鲁肽均可强效降糖²²。

不同种族和民族间T2DM患病率和病因的差异可能会影响治疗效果。SUSTAIN 1-5&7的探索性事后分析结果显示，对于不同种族T2DM患者，司美格鲁肽均可强效降糖。值得一提的是，司美格鲁肽1.0 mg治疗可使亚洲人HbA1c较基线下降2%，HbA1c＜7.0%患者比例达82.8%（图3）²⁴。

图3. 司美格鲁肽在不同种族患者中的降糖效果

小结

血糖控制是T2DM管理的关键，在制定降糖策略时，需考虑糖尿病患者临床特征的异质性对控糖效果的影响，以保障治疗疗效。司美格鲁肽作为GLP-1RA家族的代表药物之一，可“按需降糖”，且降糖效果不受年龄、性别、糖尿病病程、背景治疗、β细胞功能的影响，可助力更多T2DM患者血糖达标。

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