CTONG2023 ｜杨帆教授：MRD技术硕果累累，临床应用未来可期

近期，第13届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2023年度会议隆重召开。与会期间，北京大学人民医院杨帆教授以《MRD距离临床实践还远么？》为题进行了主题演讲。值此之际，医脉通特邀杨帆教授介绍MRD研究现状，并展望未来的发展前景及探索方向。

医脉通：随着MRD技术的越发成熟，MRD评估或将会对临床实践带来一定程度的改变。能否请您谈谈，MRD的临床应用前景如何？未来可能面临哪些挑战或限制，应如何面对？

杨帆教授：MRD，即微小残留病灶或分子残留病灶，是近年来被广泛关注的一个新技术和新领域，即通过循环肿瘤DNA（ctDNA）的存在与否，来进行疗效评价或追踪、复发监测和预后预测等，其应用从早期肿瘤覆盖至局部晚期，甚至晚期肿瘤。对于早期肺癌，实际上早期观察性、小样本研究显示一定比例肺癌患者的血液中，可以检测到ctDNA的存在。值得一提的是，血液中存在很多的循环或游离的DNA片段，其中大部分来自于克隆性造血，仅一小部分源于肿瘤，即ctDNA。ctDNA片段的识别和认定主要通过算法以及对突变谱的检测，当谈及ctDNA存在与否时，它既有真实的存在与否，又有检测技术和算法的限制，因此它是不断往前推进的一条线。从技术角度，单纯进行突变检测可能已经到了技术瓶颈，未来需要引入新的算法及检测方式。

MRD相关研究主要包括CAPP-seq研究、TRACERx研究、Dynamic研究，MRDetect研究等4项大型国际研究。尽管这4项研究采用了不同的技术平台和技术路线，但是均证实了在一定比例的肺癌患者血中可检出ctDNA，这些ctDNA在治疗前与预后不良相关，在进行根治性治疗之后，其与早复发相关。同时ctDNA检测可比现有影像学检查更早地发现肿瘤的复发。

继以上研究之后，近年来临床上开展了更多的探索，使得这项技术的应用愈加广泛。例如，CheckMate-816研究探索了ctDNA清零与患者病理完全缓解的关联，结果观察到两者具有明显的相关性。但是该研究最后一次采血点为第三个周期免疫联合化疗给药的第一天，而不是术前，因此该研究是前两个周期疗效评价与3个治疗周期之后手术的病理的相关性分析。此外，在2021年前后报道的NADIM研究显示，新辅助治疗后ctDNA清零与患者最终的生存获益明显相关，且ctDNA用于疗效预测或评价优于影像学检查。

除此以外，临床研究者进行了一系列设计严格且样本量更大的研究。例如，IMpower010研究评估了阿替利珠单抗辅助治疗前ctDNA状态与患者获益的相关性。同时国内华西和医肿也有一些ctDNA在早期肺癌应用的大型研究的报道。去年，吴一龙院长团队于Cancer Discovery发布了一篇文章凸显了ctDNA术后检测阴性的预测价值。在既往所提及的研究中，大家关注的更多的是ctDNA阳性或者清零。在吴院长领衔的研究中，通过序贯抽血的策略，观察到持续阴性患者能够实现接近治愈或者极少复发。

今年，国内有两项研究同期发表于Cancer Cell，探索了ctDNA分别在早期非小细胞肺癌（NSCLC）及接受同步放化疗的不可手术的局晚期NSCLC中的应用价值。其中一项MEDAL研究对比了肿瘤先验（tumor-informed）的固定化panel、肿瘤未知（tumor-agnostic）的固定化panel与个性化定制MRD（PROPHET panel）三种检测策略的优劣，以及术后不同间隔对阴性预测值的影响。另一项研究由吴院长团队开展的针对接受同步放化疗的局晚期NSCLC患者的研究显示，ctDNA不可检测或早期MRD清零患者的预后更好，同时研究发现，通过blood-informed策略可发现更多肿瘤特异突变。总体而言，这两项研究结果推进了ctDNA用于临床的步伐。

MRD距离临床实践越来越近，目前为止还差最后一步。现如今美国FDA，欧洲ESMO协会，以及Nature杂志均已发表了一系列关于ctDNA应用的建议或指南。目前重要的是如何通过ctDNA检测或MRD概念指导临床治疗，在现有治疗的基础上做“加法”或“减法”，且最终这类治疗方式可为患者带来生存获益。值得一提的是，ctDNA检测可更早发现疾病复发，但早发现疾病复发是否能为患者带来临床获益仍需进一步证实。

医脉通：目前，在多个瘤种中，均有MRD相关研究开展，探索不断。能否请您结合当前的研究进展和临床经验谈谈，未来该领域有哪些研究值得关注？还有哪些值得探索的方向？

杨帆教授：在NSCLC治疗领域，一项著名的法国随机对照研究比较了根治性切除术后基于CT的随访与普通胸片的随访对患者生存影响，结果非常出乎意料。研究发现，基于CT的随访可检出更多的早期复发，但并未为患者带来显著的生存获益。因此，将灵敏监测疾病转化为患者治疗获益尤为重要，“加法”治疗未来需要证实。

在“减法”治疗方面，The New England Journal of Medicine报道的一项结肠癌相关DYNAMIC研究提供了一个非常好的范例。该研究通过ctDNA指导的治疗方案对比传统标准治疗方案，探索了ctDNA阳性且接受辅助化疗患者以及ctDNA阴性且不行辅助治疗患者的预后。结果显示，ctDNA指导组接受辅助化疗的患者比例约为传统标准治疗组的一半，但两组的无复发生存率相似。

MRD是未来重要的发展领域，开启了精准治疗的篇章。基于MRD结果，临床工作者可为高危患者提供更好的监测及更强的治疗，同时为“潜在治愈”患者减少治疗，降低患者经济负担和治疗相关毒性。回到吴院长近期发表于Cancer Cell的研究，该研究报道了一组有趣的数据，在MRD清零的人群中，尽管接受免疫检查点抑制剂（ICI）巩固治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）与未接受ICI治疗的患者相似，但在患者死因方面，部分患者可能在没有生存获益情况下死于治疗相关不良反应，尤其是免疫相关不良反应。这提示只有提供精准的“加法”或“减法”治疗，患者才能取得更好的获益。