ESMO ASIA2023 ｜赛沃替尼联合奥希替尼中国数据首发，真实世界数据助力EGFR-TKI耐药后精准治疗——金波教授点评

2023年12月1日-3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）在新加坡盛大召开。本届会议汇聚全球专家学者，集中展示和讨论了肿瘤学领域的最新科学和临床进展，为肿瘤领域带来一场学术盛宴。

间质表皮转化因子（MET），又称细胞间质表皮转化因子（c-Met），近年来被公认为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因。NSCLC最常见的MET基因异常包括MET 14外显子跳跃突变（MET ex14m）、MET扩增（MET amp）和MET过表达。其中MET扩增是表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC患者经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后重要的耐药机制之一。然而，关于EGFR-TKI耐药后MET扩增的晚期NSCLC患者在中国真实世界的临床数据目前尚无报道。本次ESMO ASIA公布了一项目前中国最大规模的MET异常的NSCLC的真实世界研究¹。因此，此项回顾性研究有望弥补此空白，并较全面汇总分析了包括EGFR-TKI耐药后MET扩增的中国MET异常晚期NSCLC患者的治疗模式和临床结局。

医脉通特邀研究者之一的中国医科大学附属第一医院金波教授对该研究进行解读与点评，分享对MET异常NSCLC未来发展趋势的期待和展望。

MET异常中国NSCLC患者治疗数据揭晓，再次力证赛沃替尼强劲实力

目前，晚期NSCLC患者治疗决策的制定依赖于肿瘤分子亚型。其中，MET异常作为极具前景的罕见靶点在NSCLC的发生发展中发挥关键作用。然而目前较少有研究探索真实临床实践中MET异常中国晚期NSCLC患者的治疗模式和临床结局。

此次ESMO ASIA发布的回顾性、多中心、真实世界研究，评估了中国2021年7月至2022年9月期间MET异常晚期NSCLC患者的治疗模式和临床结局。研究收集了患者的人口统计学和临床特征、基因特征、治疗模式以及临床疗效和安全性数据。评估了患者的治疗模式、客观缓解率（ORR）、至治疗失败时间（TTF）以及安全性。

研究共纳入了202例MET异常晚期NSCLC患者。截至数据截止日期（2023年7月23日），有后续疗效评估和随访数据的117例MET ex14m（n=44）和MET扩增（n=73，16例为原发扩增，57例为TKI耐药后的MET扩增）患者被纳入最终分析。根据患者基线特征，大部分患者为IV期、腺癌；MET ex14m、原发MET扩增和耐药后MET扩增患者中伴中枢神经系统（CNS）转移的占比分别为27.3%、39.7%及42.1%（表1）。

表1. 患者基线人口学和临床特征

结果显示，分别有49.9%、37.6%的MET ex14m和原发MET扩增患者接受MET抑制剂作为一线治疗。56.1%的TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者接受了赛沃替尼和奥希替尼联合治疗，患者的具体治疗模式如表2所示。

表2. MET异常患者的治疗模式

在MET ex14m患者中，接受赛沃替尼单药、其他MET抑制剂和化疗方案作为一线治疗的ORR分别为56.3%、16.7%、36.3%。原发MET扩增患者接受赛沃替尼单药治疗和化疗方案作为一线治疗的ORR分别为66.7%和20%。TKI耐药后MET扩增的患者接受赛沃替尼联合奥希替尼、其他MET抑制剂和化疗方案治疗的ORR分别为43.8%、0、14.2%（表3）。

此外，赛沃替尼单药在MET ex14m患者一线治疗的中位TTF为12.6个月，赛沃替尼联合奥希替尼在TKI耐药后MET扩增患者中的中位TTF为11.3个月。

表3. MET异常患者的ORR结果

安全性方面，赛沃替尼的安全性特征与既往报道的数据相似。在MET ex14m、原发MET扩增和TKI耐药后MET扩增患者中，导致赛沃替尼停用的治疗相关不良事件的发生率分别为18.7%、33.3%和7%，未观察到新的安全性信号。

本项真实世界研究数据显示，MET-TKI靶向治疗是中国MET异常晚期NSCLC患者的重要治疗选择，以赛沃替尼为基础的治疗模式不仅临床疗效令人鼓舞，同时安全性可接受。目前这些患者仍在持续随访中，期待未来更多数据发表，指导MET异常NSCLC的临床实践。

专家点评

追根溯源，MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制，积极检测势在必行

EGFR-TKI耐药问题一直是肺癌治疗中面临的难点问题。在EGFR-TKI耐药机制中， MET扩增是最为常见和重要的因素之一，其可通过持续激活EGFR下游的信号通路（如MAPK、STAT和PI3K/AKT介导的信号通路）导致耐药。研究显示，第1代和第2代EGFR-TKI耐药后MET扩增的比例约为5%-22%，第3代EGFR-TKI奥希替尼一线耐药后MET基因扩增比例为7%-15%，二线耐药后为5%-50%^2-5。

目前美国国家综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致推荐对NSCLC患者进行MET扩增检测，从而更好地制定治疗方案。临床中，荧光原位杂交（FISH）和NGS均可用于MET扩增的检测。《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》建议优先采用组织样本进行检测；若受限于样本进行血液检测时，NGS检测阴性不能排除MET基因扩增，必要时考虑二次活检FISH复测⁵。

强强联合，赛沃替尼联合奥希替尼治疗突破耐药困境，点燃患者新希望

对于EGFR-TKI耐药后合并MET扩增患者的治疗，传统化疗或单一的MET抑制剂治疗等效果均不理想。而以MET抑制剂为基础，联合EGFR-TKI的双重抑制方案，相对于传统方案，在多项临床研究中表现出明显的疗效⁶。

赛沃替尼是中国首个获批的高选择性MET-TKI。目前已有多项研究评估了赛沃替尼、奥希替尼联合治疗方案在EGFR-TKI耐药合并MET扩增患者中的疗效。其中，TATTON研究纳入了既往接受EGFR-TKI治疗后出现MET扩增/过表达的局部晚期或转移性NSCLC患者，B部分的研究结果显示一、二代EGFR-TKI耐药后T790M阴性或阳性的患者中，奥希替尼联合赛沃替尼方案治疗的ORR分别为65%和67%，中位无进展生存期（PFS）分别为9.1个月和11.1个月⁷。SAVANNAH研究评估了奥希替尼联合赛沃替尼对奥希替尼耐药后MET扩增/过表达晚期NSCLC患者的疗效，在奥希替尼耐药后MET IHC≥90%肿瘤细胞强着色和/或FISH GCN≥10的患者中，奥希替尼联合赛沃替尼治疗的ORR达49%，中位无进展生存期为7.1个月⁸。此外，多项赛沃替尼的临床注册研究（SACHI, SAFFRON）也正在EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达领域展开探索。

此次发表在ESMO ASIA的真实世界数据进一步明确了EGFR-TKI耐药后MET扩增患者使用赛沃替尼联合奥希替尼的疗效获益，即使在IV期患者、且有近一半的患者基线时即合并有脑转移，赛沃替尼联合奥希替尼的ORR仍高达43.8%，优于其他MET抑制剂和化疗方案治疗，且安全性可控可管理。未来期待有更多相关数据的进一步披露，帮助更多NSCLC患者突破EGFR-TKI耐药困境，实现更好的治疗效果，助力肺癌患者的个体化精准治疗。