ESMO ASIA2023 ｜陈萍教授：从有到优，DESTINY-Gastric06开拓中国HER2阳性晚期胃癌治疗新格局

人表皮生长因子受体2（HER2）是分子靶向治疗领域第一个应用于晚期胃癌临床实践的明星靶点，尤其是曲妥珠单抗一线联合治疗策略，显著提高了晚期胃癌患者的总生存期（OS）¹。然而，胃癌是一种异质性较强的肿瘤，后续用于探索抗HER2治疗的一系列方案，均以失败告终^2-5，因而患者治疗选择十分有限，临床上对于生存获益的需求，亟待解决。

 近年来，抗体偶联药物（ADC）作为一类新型独特的生物治疗制剂，发展迅猛，为现有HER2靶向药物的临床应用打开了新局面。全球首个胃癌抗HER2 ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在既往研究中表现优异，已获得美国、欧盟、日本等多个国家的批准。在刚刚落幕的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）大会上，T-DXd治疗三线及以上HER2阳性胃癌的II期DESTINY-Gastric06研究⁶首次公布阳性结果，有望成为中国HER2阳性胃癌新选择。为此，医脉通特邀研究PI宁夏医科大学总医院肿瘤医院肿瘤内二科主任陈萍教授对该研究结果进行深入解读和精彩点评。

首次揭晓！T-DXd治疗三线及以上HER2阳性胃癌中位OS达10.2个月

在中国，HER2阳性晚期/复发转移性胃癌和胃食管交界癌（GC/GEJA）患者的治疗选择有限，这对患者的生活质量和生存期产生极大的影响。随着新型药物的研发，为该困境带来新希望。T-DXd是一种靶向HER2的新型ADC，针对日韩人群的关键临床研究DESTINY-Gastric01显示，与化疗相比，T-DXd显著提高了客观缓解率和延长中位OS，安全耐受，为HER2阳性晚期GC/GEJA患者提供了更为有效和安全的治疗选择。目前T-DXd以6.4 mg/kg的剂量在美欧等地获得批准，用于治疗已接受过曲妥珠单抗方案的局部晚期/复发转移性HER2阳性的GC/GEJA成人患者。考虑到尚未有T-DXd在中国患者疗效和安全性的探索，DESTINY-Gastric06应运而生。

研究方法  这项开放标签、单臂的II期试验（NCT04989816）纳入了中国ECOG评分为0～1、既往接受过至少两种治疗方案（包括氟嘧啶和铂类药物）、确认HER2表达状态的晚期GC/GEJA患者，患者每3周接受一次T-DXd 6.4 mg/kg的静脉输注。主要终点为独立中心评审（ICR）确认的客观缓解率（ORR）（根据RECIST 1.1评估的确认CR或确认PR的受试者比例），次要终点包括研究者评估（INV）确认的ORR、INV缓解持续时间（DOR）、INV无进展生存期（PFS）和OS，同时评估了安全性和耐受性。

图1：DESTINY-Gastric06研究设计

患者基线特征

截至2023年6月16日，共有95例患者被纳入意向治疗（ITT）的研究范围中。经中心实验室确认，其中73名患者为HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+），这些患者构成了全分析集（FAS）。在FAS中，65.8%的患者年龄小于65岁，72.6%的患者为IHC3+，30.1%的患者原发肿瘤位置为GEJ。

图2：患者基线特征

研究结果

中位随访时间8.0个月时，在FAS中，ICR确认的ORR为28.8%，INV确认的ORR为35.6%，中位DOR、PFS和OS分别为7.9个月、5.7个月和10.2个月。

图3：DESTINY-Gastric06研究的疗效数据

在安全性方面，3.2%的患者因药物相关的AE而停止治疗，5.3%患者因COVID-19相关AE而停止治疗；与药物相关的间质性肺病/肺炎发生率为3.2%（3/95），且均为1-2级（2例为1级，1例为2级）。

图4：总人群的安全性数据

T-DXd治疗中国HER2阳性晚期GC/GEJA患者的初步分析显示，其具有临床意义和持久的客观反应，且具有可控的安全性，与前期DESTINY-Gastric01研究的结果相一致。

专家点评

开物成务，新型ADC突破HER2阳性胃癌后线治疗壁垒

中国胃癌人群HER2阳性率为12%-13%^7-8。目前分子靶向药物研究仅曲妥珠单抗一线联合治疗改善了HER2阳性晚期胃癌患者的OS，曲妥珠单抗在疾病进展后的进一步研究并未显示出明确的临床获益，如拉帕替尼、帕妥珠单抗及ADC药物T-DM1在HER2阳性胃癌中的研究均遭遇失败，导致HER2阳性胃癌后线药物治疗选择有限。 

相较于其他药物，新型ADC药物可通过旁观者效应对异质性强的胃癌发挥强效杀伤作用，即使在HER2表达水平较低的肿瘤中也可能有效。基于DESTINY-Gastric01研究，2020年9月，T-DXd在日本获批用于三线及以上HER2阳性晚期胃癌，成为全球首个抗HER2 ADC药物。2021年6月，我国首个ADC药物维迪西妥单抗在国内附条件获批，为HER2阳性晚期胃癌患者带来福音。

来轸方遒，T-DXd不断巩固后线治疗地位的同时稳步向前线进发

考虑到个体对治疗反应的种族间差异以及中西方胃癌特征的不同，DESTINY-Gastric06研究进一步验证了T-DXd在中国HER2阳性晚期GC/GEJA治疗方面的临床价值。入组患者包括HER2阳性和HER2低表达人群，在HER2阳性患者中，ICR确认的ORR为28.8%，中位OS达到10.2个月，具有临床意义的改善。在安全性方面，DESTINY-Gastric06研究的不良反应可耐受。该试验证实T-DXd可为HER2阳性GC/GEJA患者带来更好的治疗效果和生活质量。此外，近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，T-DXd治疗三线及以上HER2阳性胃癌的新适应症上市申请拟纳入优先审评，期望T-DXd早日被引入临床实践。 

随着DESTINY-Gastric02、DESTINY-Gastric04等临床研究的开展，T-DXd在HER2阳性胃癌中的治疗不断前移，期待ADC药物产生更多循证依据，让晚期胃癌患者更早使用上新型抗HER2药物，为临床治疗提供更多选择。