ASH学术快报 | 金石之坚，引领医学创新：单克隆抗体打开血友病治疗新局面

血友病A是一种遗传性出血疾病，其特征是凝血因子VIII（FVIII）活性降低而导致凝血酶生成受损。血友病A管理指南推荐，对重度血友病A患者或伴有重度出血表型的非重度血友病A患者采取预防出血和关节损伤的措施。研究表明，反复出现的关节出血可能导致血友病关节病，降低血友病患者的生活质量。2023第65届美国血液学会（ASH）年会将于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，医脉通整理了两项单克隆抗体治疗血友病相关的研究，以飨读者。

Concizumab对血友病A/B患者靶关节、关节消退和关节出血的影响

研究方法

在伴有或无抑制物的血友病A或B患者中，评估和沟通长期（56周）Concizumab预防（PPX）对靶关节、关节消退和关节出血的影响。根据试验前的治疗方案，EXPLORER 7和EXPLORER 8试验中的患者均接受无PPX（组1）或Concizumab PPX（组2-4）治疗。试验的主要部分结束后，所有患者（第1-4组）可在试验的扩展部分继续接受Concizumab治疗长达136周。在因血栓栓塞事件暂停治疗后重新开始治疗，患者在第1天接受1.0 mg/kg的负荷剂量，然后从第2天开始接受每天0.20 mg/kg的初始剂量，第4周后可能根据测定的血浆Concizumab浓度调整为0.15 mg/kg或0.25 mg/kg。该研究的数据来自56周的截止时间，该截止时间的定义为所有患者在56周后完成随访或永久终止治疗。评估所有患者关节出血的年出血率（ABR）。

研究结果

144例血友病A（HA）或血友病B（HB）患者以及127例HA伴有抑制物（HAwI）或HB伴有抑制物（HBwI）患者在56周截止时接受了Concizumab PPX治疗。在重新开始治疗时，144例HA或HB患者和112例HAwI或HBwI患者被纳入研究，并分配到新的Concizumab PPX给药方案，其中大多数为成人（HA + HB：105例；HAwI + HBwI：72），部分为青少年（12-17岁）（HA + HB：36；HAwI + HBwI：40），少数为高龄/超高龄（65-84岁）（HA + HB：3；HAwI + HBwI：0）。基线时至少有1个靶关节的患者（HA + HB：成人[45/108]，青少年[18/36]；HAwI + HbwI：成人[35/72]，青少年[20/40]）报告的靶关节主要在踝关节、肘关节和膝关节，少数在髋关节和肩部，见表1中的各年龄组。

表1

在暴露于Concizumab PPX至少12个月的患者中，49例HA或HB患者报告了基线时共80个靶关节，其中69个（86.3%）在56周阈值时缓解，49例HAwI或HBwI患者报告了基线时共85个靶关节，其中78个（91.8%）在56周阈值时缓解。大多数靶关节在治疗开始后12个月内消退（中位数[25%；第75百分位数]）（12.0个月[12.0；12.0]），对于HA或HB以及HAwI或HBwI患者。在第56周截止时，对于HA或HB和HAwI或HBwI患者，治疗后的自发性和创伤性关节出血事件的中位ABR为0.0；对于HA或HB患者，治疗后的自发性和创伤性关节出血事件的中位ABR为1.3，HAwI或HBwI患者为0.0，如表2所示。

表2

研究结论

在HA或HB患者中，每天1次皮下注射Concizumab PPX可使86.3%的靶关节得到缓解，在HAwI或HBwI患者中，可使91.8%的靶关节得到缓解，大多数患者在12.0个月内得到缓解。在56周时，对于HA或HB以及HAwI或HBwI患者，经治疗的自发性和创伤性靶关节出血事件的中位ABR均为0.0。

Marstacimab治疗无抑制物的重度血友病的疗效和安全性

研究方法

BASIS（NCT03938792）是一项开放标签、多中心、关键的III期临床研究，患者为年龄≥12岁至75岁的男性，患有重度HA（凝血因子VIII<1%）或中重度至重度HB（凝血因子VIII≤2%），伴或不伴抑制物。筛选后，患者进入6个月观察期（OP），并根据因子替代治疗分为：（1）按需（OD）或（2）常规预防（RP）。完成OP的患者交叉至12个月的活性治疗期（ATP），接受300 mg负荷剂量的单次皮下给药，之后接受每周1次150 mg Marstacimab给药。主要终点是为出血治疗的ABR和安全性结局。次要终点包括各种类型的突破性出血发生率和健康相关生活质量（HRQoL）指标。完成ATP的参与者符合长期延长（LTE）研究的纳入标准。

研究结果

HA或HB无抑制物患者（N=128；108例成人，20例青少年）进入OP（OD：HA n=29，HB n=8；RP组72例，HB组19例）；其中，116例进入ATP。中位年龄为30（范围：13-66）岁，大多数患者为白种人（50.8%）或亚洲人（47.7%），主要来自欧洲和印度（51.6%）。

基线时，89例患者（69.5%；OD：n=36；RP：53例）有≥1个靶关节。Marstacimab治疗OD的平均时间为12.1（范围：11.5-13.1）个月，RP的平均时间为11.6（范围：0.9-12.8）个月。88例患者进入LTE（OD：HA n=22，HB n=7；RP：HA n=45；HB n = 13）。至截止日期，尚未获得1例RP患者的数据，因此未纳入LTE安全性分析集。LTE组OD平均治疗时间为8.0（范围：1.2-14.5）个月，RP平均治疗时间为6.5（范围：1.1-16.1）个月。在III期研究中，OD组在ATP期间报告了12例（36.4%）不良事件（AE），而OP期间报告了9例（24.3%），而RP组在ATP期间报告了62例（74.7%）AE，而OP期间报告了20例（22.0%）AE。两组在ATP期间报告了多起治疗相关AE（表3）。

表3

112例患者中有23例（20.5%的发生率）发生抗药抗体（ADA），其中滴度低，到研究结束时，22例患者的ADA消退。1例RP患者因非治疗相关SAE退出试验，III期研究或LTE中未记录到死亡或血栓栓塞事件。在12个月的治疗中，OD组（91.6%[88.1-94.1%]）和RP组（35.2%[5.6-55.6%]）的平均（95%CI）ABR降低，ATP和Marstacimab与OD组相比显示出优效性（P<0.001），与RP组相比显示出非劣效性和优效性（P=0.0376）。在所有突破性出血类别中，与OD相比，Marstacimab还与ABR显著降低相关，与RP相比，在数值上显著降低相关（非劣效性）。总体而言，平均ABR在ATP治疗的前6个月期间下降，并持续至第12个月（文中未给出数据）。LTE中另外16个月随访期间的出血率与III期研究中前12个月治疗期间观察到的出血率一致（表4）。

表4

对于OD，在不同血友病类型和年龄组中，使用Marstacimab后观察到的ABR降幅一致；对于RP，在不同血友病类型和年龄组中，观察到的ABR降幅情况总体一致，差异的所有点估计值均<2.5（对于接受治疗的出血，ABR的非劣效性界值）。HRQoL参数与OD治疗相比无显著改善，与RP治疗相比无劣效性。

研究结论

与之前的OD或RP治疗相比，在III期研究中，在无抑制物的重度HA或中重度至重度HB患者中，每周1次皮下注射Marstacimab可安全有效地减少出血事件，III期研究的出血事件持续12个月以上，LTE研究的出血事件持续16个月以上。