ASH2023 | CAR-T细胞治疗再添新证，瑞基奥仑赛引领中国r/r MCL治疗风向

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚型，约占非霍奇金淋巴瘤的6%~8%¹，多呈侵袭性，患者预后不良。近年来MCL的临床治疗取得了重大进展，伴随新药的不断涌现和联合方案的广泛探索，患者生存预后显著改善。但由于MCL兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点，患者仍然面临复发可能，复发/难治性（r/r）MCL患者预后较差，亟需改善。作为一种具有广阔应用前景的细胞免疫疗法，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗可为患者带来新的机遇。2023年ASH年会上报道了瑞基奥仑赛注射液（一款靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，后文简称为“瑞基奥仑赛”）治疗中国r/r MCL患者的II期开放标签研究更新数据，为我国r/r MCL治疗的发展画上了浓墨重彩的一笔。

前路漫漫，r/r MCL患者生存现状不容乐观

MCL异质性较强，对于一般状况良好的MCL患者，传统疗法包括含大剂量阿糖胞苷的诱导免疫化疗方案序贯自体造血干细胞移植（ASCT）和CD20单抗维持治疗，然而，强化细胞毒性化疗可能损害患者功能状态和生理储备²，且传统方案难以彻底根治MCL。多数患者在接受一线标准治疗后会出现疾病复发或进展，缓解持续时间较短，复发后患者总体预后较差，中位总生存期（OS）仅3~4年³，即使部分患者接受了ASCT治疗，其中大多数仍可能在移植后复发，最终仅有8%左右的患者可生存10年以上⁴。

近年来以BTK抑制剂为代表的靶向治疗药物已成为r/r MCL患者的常用治疗方案，在一定程度上改善了患者生存预后，但其局限性也显而易见。由于较高的器官特异性毒性风险（如心房颤动等），老年患者往往耐受性较差²；且BTK抑制剂单药持续治疗无法治愈MCL，最终大部分患者仍会出现疾病进展或产生耐药性。BTK抑制剂停药或治疗失败后，接受后续治疗的患者最佳总缓解率（ORR）仅为27%左右，中位OS仅6~10个月³。同时，由于存在伴随疾病/并发症、配型时间长、经济因素等问题，这些复发患者也少有机会成功接受异基因造血干细胞移植。因此，对于接受过免疫化疗及BTK抑制剂治疗后再次复发或难治的MCL患者，提高缓解率、延长生存将迫在眉睫。

最新数据亮相，瑞基奥仑赛为r/r MCL患者扬起生命的风帆

为满足患者临床需求，MCL的治疗技术正在持续发展，并逐步迈入细胞免疫治疗时代。作为一种突破性细胞免疫疗法，CAR-T细胞治疗已在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤领域取得了令人瞩目的成功。由于靶向CD19的CAR-T细胞疗法在r/r MCL中显示出优异疗效，已被指南优先推荐用于治疗伴有高危因素或BTK抑制剂治疗失败的MCL⁵。瑞基奥仑赛作为一种靶向CD19的自体CAR-T细胞治疗产品，已在多种淋巴瘤亚型的治疗中获得证据支持⁶。2022年研究者首次公布了瑞基奥仑赛在11例中国r/r MCL患者中的疗效和安全性数据，本届ASH会议进一步披露了其扩大样本量后的更新研究结果，包括56例已接受瑞基奥仑赛输注患者的安全性数据和42例已完成3个月随访的患者的疗效数据³。这项研究也是首次验证CAR-T细胞治疗用于中国r/r MCL患者群体的疗效与安全性的研究。

研究设计

该研究（NCT04718883）纳入既往接受过CD20单抗、蒽环类药物或苯达莫司汀和BTK抑制剂治疗的中国r/r MCL患者，入组患者在清淋化疗后接受瑞基奥仑赛输注（100×10⁶ CAR-T细胞），如患者接受桥接治疗，则在给药前需有一定洗脱期。

研究主要终点为3个月ORR；次要终点包括3个月CR率、缓解持续时间（DOR）、PFS、OS、PK/PD和安全性（图1）。

图1 研究设计

患者基线特征

截至2023年6月30日，66例r/r MCL患者纳入研究并接受白细胞分离术，56例患者成功回输瑞基奥仑赛，其中42例患者在疗效评估前完成了3个月随访或因死亡/疾病进展而停止治疗。在接受瑞基奥仑赛治疗的患者中，年龄≥65岁的患者占33.9%，呈母细胞变型的患者占23.2%，呈多形性变型的患者占10.7%，存在结外（胃肠道、脾脏、骨髓）受累的患者占53.6%，MIPI评分≥4的患者占48.2%，伴≥5cm的大包块的患者占30.4%。此外，超过65.0%的患者既往接受过≥3线治疗，其中25.0%接受过≥5线治疗。所有患者均为BTK抑制剂治疗失败的患者（55.4%为复发，44.6%为难治）。12.5%的患者在造血干细胞移植后复发（表1）。

表1 患者基线特征

疗效和安全性

瑞基奥仑赛回输后3个月，在42例疗效可评估的患者中，ORR为64.29%，CR率为54.76%。最佳ORR为78.57%，最佳CR率为66.67%（图2）。

图2 瑞基奥仑赛疗效数据

安全性方面，55.36%的患者发生细胞因子释放综合征（CRS），≥3级CRS仅为5.36%；10.71%的患者出现神经毒性（NT），其中≥3级的为7.14%。其他不良事件（AE）还包括感染、持续性血细胞减少等。18例（32.1%）患者死亡，主要原因为疾病进展（n=6；10.7%）、AE（n=8；14.3%）和其他/未知（n=4；7.2%）。在因AE死亡的8例患者中，2例（3.6%）与治疗相关，3例与治疗不相关，3例与COVID-19相关（表2）。

表2 瑞基奥仑赛安全性数据

该研究达到了回输后3个月ORR的主要终点。研究结果显示，尽管MCL患者伴有不良基线特征，瑞基奥仑赛仍在r/r MCL治疗中表现出较高的缓解率和良好的耐受性。

多点开花，瑞基奥仑赛有望引领淋巴瘤治疗发展

基于在临床试验中展现出的出色疗效与安全性，瑞基奥仑赛或可为r/r MCL患者带来长期缓解及临床治愈的希望，通过一次CAR-T细胞输注获得长期无病生存，可为BTK抑制剂治疗失败患者的后续治疗提供全新的治疗选择。随着长期随访结果的公布，将为瑞基奥仑赛在MCL治疗中的应用提供更为有力的证据。

至今，瑞基奥仑赛已在我国获批用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治大B细胞淋巴瘤成年患者以及经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤患者，为真实世界众多患者带来了长期生存获益。鉴于最新数据中展示的优异疗效，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已于2023年11月28日将瑞基奥仑赛拟用于治疗成人r/r MCL的适应症拟纳入优先审评，未来瑞基奥仑赛或有望成为我国首个获批r/r MCL适应症的CAR-T细胞产品，为我国MCL患者带来更多治愈可能。随着瑞基奥仑赛适应症的不断扩大，其或将引领中国淋巴瘤治疗迈入新时代。

总结

MCL患者预后较差，传统免疫化疗毒性较高，且难以治愈。二线BTK抑制剂虽然可带来较高缓解率，但因长期用药可能出现的耐药性，患者仍面临复发风险。复发后患者后续治疗获益有限，生存预后较差，CAR-T细胞治疗的发展正逐步改变着MCL治疗格局。2023年ASH年会上公布的最新临床研究数据显示，瑞基奥仑赛可为r/r MCL患者带来高缓解率且耐受性良好，有望为我国r/r MCL患者带来治愈希望。