弥题新光 | 胡豫教授、李建勇教授：格菲妥单抗创新“固定疗程给药”模式，助力R/R DLBCL患者长期生存获益

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。

本期“弥题新光”，将通过解读CD3/CD20双特异性抗体——格菲妥单抗（Glofitamab）的固定疗程治疗模式，诠释格菲妥单抗的独特之处以及带来的临床获益，助力临床诊疗策略的优化。2023年11月7日，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者，有望为中国R/R DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

R/R DLBCL患者生存结局较差，复发率高，往往需要接受多线、长期治疗，而此类患者的长期治疗仍面临多重挑战。CD3/CD20双特异性抗体格菲妥单抗创新的“固定疗程给药”模式，能否有望破解R/R DLBCL这一难题？

追光专家

华中科技大学同济医学院

附属协和医院

胡豫 教授

江苏省人民医院

李建勇 教授 

披荆斩棘，窥探DLBCL患者长期治疗多重困境

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，约占全部NHL的 25%～50%^[1]，中国患者该亚型占比更高。利妥昔单抗的问世，开创了免疫化疗新纪元，R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）已成为DLBCL患者的标准一线治疗方案；全球首个靶向CD79b的抗体偶联药物维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）的问世，打破了DLBCL 20年来的一线治疗格局，进一步推动Pola-R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）纳入指南。但经一线治疗后，仍有部分患者最终复发或难治。此类患者往往需要接受多线、长期治疗。

然而，这些患者的长期治疗依然面临着多重挑战，包括经济负担较重、生活质量差、依从性较差以及当前治疗疗效受限等。2022年发布的中国DLBCL患者生存状况白皮书^[2]，对国内DLBCL患者的基本人口学特征、诊疗信息、疾病经济负担和生存质量等情况开展了线上调查，共收集有效问卷582份，并据此分析了国内DLBCL患者的生存状况。

➤经济负担较重，后线患者治疗经济压力更大：受访患者中有9.11%无任何基本医疗保险，67.35%未参加补充医疗保险，仅12.89%的患者购买了惠民保等普惠性商业保险。由于报销受限，DLBCL患者的自费比例普遍较高。受访患者2021年的自费医疗支出占其家庭年收入均值的157%，远超国际公认的40%。此外，确诊DLBCL 后，51.37%的患者就业情况发生变化；其中，34%的患者经历了调岗降薪、待遇降低或停薪留职，20%的患者因病提前退休，20%的患者遭遇辞退，收入受到了不同程度的影响，治疗压力显著增加。经过一系列治疗后，因身体原因放弃继续工作的患者比例高达50.69%。

图1 2022年中国DLBCL患者生存状况白皮书DLBCL患者就业影响及回归工作情况分析

➤生活质量普遍较差，长期治疗依从性差：通过EQ-5D-5L、SF-6D-V2和EORTC QLQ-C30量表发现，DLBCL患者的生活质量显著低于普通人群，且随着疾病的复发，患者的生活质量每况愈下，疼痛、焦虑、沮丧等不适症状更多，且日常活动更为受限。

目前R-CHOP方案一线治疗后复发难治DLBCL患者的最佳挽救性方案尚未明确，推荐参加临床研究，也可以应用R-ICE、R-DHAP、R-GDP、R-MINE、BR 等方案进行治疗；对于化疗敏感且符合移植标准的患者，可以应进行自体造血干细胞移植巩固^[1]。然而，尽管接受了多重化疗，伴随着疾病的逐步进展，这些R/R DLBCL患者的长期缓解与生存依然受到了极大挑战，生存结局普遍较差，亟需更为安全、有效的治疗药物。白皮书统计显示^[2]，不少关注新药的DLBCL患者（14.26%）均期待格菲妥单抗能在中国上市。

凿凿有据，固定治疗给药可为患者带来长期生存获益

格菲妥单抗此次获批主要是基于NP30179研究^[3]，该研究是一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验，入组患者在接受奥妥珠单抗预处理后，根据阶梯剂量递增策略接受12个周期格菲妥单抗治疗。

图2 格菲妥单抗关键II期研究设计

今年ASH会议上披露了该研究的更新长期随访数据^[4]，结果显示，格菲妥单抗固定疗程治疗方案，可为患者带来长期持续缓解和生存获益。截至2023年5月1日，共入组155例患者，其中154例患者接受了≥1个剂量的研究治疗。既往中位治疗线数为3线（范围：2-7），33%的患者之前接受过CAR-T细胞治疗，85%的患者为末线方案难治。

中位随访时间为32个月，独立评审委员会（IRC）评估的整体人群客观缓解率（ORR）为52%，完全缓解（CR）率为40%。数据截止时，大多数CR患者仍可长期维持CR状态，中位CR持续时间（DoCR）为26.9个月（95%置信区间[CI]: 18.4，不可评估[NE]），与随访18.3个月时的数据（24.1个月）相比，得以进一步延长。

在长期生存方面，中位随访18.3个月时^[5]，整体人群18个月的总生存（OS）率为41%。1年时的Landmark分析显示，第3周期治疗前达到CR（PFS[无进展生存]率71%；OS率92%）、治疗结束（EOT）时维持CR（PFS率80%；OS率94%）的大多数患者均未出现疾病进展，可获得长期生存^[5]。本次更新再一次印证了该结果^[4]，大多数在EOT时维持CR患者18个月仍无疾病进展，并获得了长期生存（中位PFS 24个月；中位OS：NE）。

在安全性方面，本次更新的安全性数据与既往描述一致。整体人群的安全性可控，因不良反应所致停药的发生率较低，仅为3%；最常见的不良事件（AE）为细胞因子释放综合征（CRS）（64%），大多数为轻微（≥3级CRS发生率仅4%），且大部分发生在第一周期^[3]。在长期随访过程中，未观察到新的安全性信号^[4]。

乘风破浪，固定疗程给药显著提升长期治疗的安全性

近年来，抗体药物技术迅猛发展，双特异性抗体逐渐成为肿瘤治疗领域的创新风向标。近期获批的格菲妥单抗，是一种独特“2:1”结构的靶向CD20×CD3、全长的、全人源化IgG1双特异性抗体^[6-10]，也是全球首个且目前唯一对R/R DLBCL患者进行固定周期治疗的双特异性抗体。

格菲妥单抗通过固定疗程——阶梯剂量递增式治疗12个周期，大约可在8.3个月内完成治疗^[3,12]。与其他双抗相比（需给药直至疾病进展），格菲妥单抗为患者提供了全新选择，在治疗过程中，可以更好地控制药物毒性，保障了用药的安全性；并且随着时间的推移，患者需要前往治疗中心的次数相对较少，不但方便了其后续长期用药，也改善了患者的治疗体验及生活质量、降低经济负担，有助于提升患者的治疗依从性，也有助于患者早日在治疗结束后重返工作，进一步减轻治疗压力。^[13-18]

图3 格菲妥单抗用法用量

通过固定疗程给药，格菲妥单抗≥3级CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率仅4%和3%，远低于既往报道的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗相关AE数据，有利于患者长期用药的安全性^[3]。在开始使用格菲妥单抗前七天，应用单剂量奥妥珠单抗预处理以及皮质类固醇、解热剂（退烧药）和抗组胺药等前驱用药，还可进一步降低CRS的发生风险^[3,12]。

图4 格菲妥单抗预防性及前驱用药

今年ASH会议上披露的一篇数据也显示^[19]，输注前应用地塞米松可降低格菲妥单抗给药后CRS的发生率及严重程度，建议将地塞米松作为格菲妥单抗输注前预防的首选类固醇。未来，也期待更多探索数据进一步完善AE管理，为R/R DLBCL患者后续更加安全地应用格菲妥单抗保驾护航！

高光语录

胡豫教授

当前，由于经济负担重、生活质量差、依从性较差以及当前治疗疗效受限等问题，R/R DLBCL患者的长期治疗依然面临着多重挑战。CD3/CD20双特异性抗体——格菲妥单抗的出现，打破了双抗“需治疗直至疾病进展”的长期治疗模式，为R/R DLBCL患者带来了全新的治疗体验。由于治疗时间固定，且整体治疗时间缩短，患者的治疗压力骤减、治疗依从性得以提升，也有望令患者在治疗结束后早日重返工作，回归正常生活。鉴于其良好的安全性，患者的长期治疗的生活质量得以保障，也有助于改善患者的治疗依从性。

乘八面来风，应万众企盼。近期，格菲妥单抗已于国内成功获批，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者。期待未来，该药物能为更多R/R DLBCL患者带来新的治疗机遇，让我们一起谱写属于R/R DLBCL的时代新篇章。

李建勇教授

近年来，靶向治疗、免疫治疗等诸多新药的不断涌现，显著改善了DLBCL患者的生存预后，但R/R DLBCL患者治疗依然受限，亟需更为有效、更安全的治疗药物。CAR-T等药物的出现为R/R DLBCL患者提供了更多治疗选择，但安全性与可及性等问题限制了其在临床中的广泛应用。格菲妥单抗的问世，填补了R/R DLBCL这一领域长久以来的空白，有望改善R/R DLBCL患者的不良预后，为此类患者带来长期获益。

作为目前全球首个且唯一对R/R DLBCL患者进行固定周期治疗的双特异性抗体，格菲妥单抗在国内获批标志着中国淋巴瘤治疗正式进入“双抗新时代”。在关键II期临床研究中，阶梯剂量递增式使用格菲妥单抗治疗12个周期，大多数患者可获得长期持续缓解及生存获益，印证了格菲妥单抗独有的固定疗程治疗模式临床应用的成功，即使无需持续给药至疾病进展，R/R DLBCL患者亦能获得良好疗效，且整体安全性可控，大多数患者可耐受长期治疗。在真实世界经过多线治疗和高度难治性DLBCL队列患者中，格菲妥单抗亦使患者获得了持久缓解[8]。当前，格菲妥单抗与其他药物的联合治疗已在逐步探索中，期待未来，可以进一步拓展这一创新双抗药物在临床治疗中的应用，推动中国淋巴瘤治疗更上一层楼。

胡豫 教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院院长

教育部生物靶向治疗重点实验室主任

华中科技大学血液病学研究所所长

中华医学会 血液学分会候任主委/内科学分会副主委

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医院协会副会长

中国病理生理学会实验血液学会副主委

国际血栓与止血学会教育委员会委员

湖北省医学会 血液病分会主委

临床内科杂志/临床急诊杂志主编

中华血液学杂志/临床血液学杂志副主编

中国医院管理 副主编/中华医院管理杂志编委

Thrombosis Research/Thrombosis and Haemostasis 副主编

国家杰青、长江特聘

全国教书育人楷模

全国优秀医院院长

国家科技进步二等奖

全国创新争先奖章

何梁何利基金奖

李建勇 教授

江苏省人民医院 | 浦口慢淋中心

南京医科大学第一附属医院血液科 博士生导师、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主席

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省老年医学会血液学分会主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会候任会长

江苏省医学会血液学分会前任主任委员

南京医学会血液学分会主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员