ASH2023 | 石威教授：保安全，促疗效，人源化抗CD25单克隆抗体代替MTX为预防移植后GVHD提供新方法

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种血液系统疾病的有效方法，单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）的成功使我国造血干细胞移植病例数量快速增长。尽管allo-HSCT的疗效不断改善，合理的移植物抗宿主病（GVHD）预防方案仍然是移植成功的基础^[1]。目前，短程甲氨蝶呤（MTX）是haplo‐HSCT后GVHD预防方案中的重要组成部分，然而，MTX相关的毒性和不良反应^[2]，包括神经毒性、肝肾毒性、口腔黏膜炎（OM）等，尤其是OM严重影响患者移植体验和GVHD的管理。因此，选择安全有效的取代MTX的GVHD预防方案是值得探索的问题。

重组抗CD25人源化单克隆抗体是GVHD的有效预防和治疗药物，安全性良好，既往有国内研究将重组抗CD25人源化单克隆抗体用于GVHD预防方案中。在2023美国血液学会（ASH）年会上，重组抗CD25人源化单克隆抗体替代MTX预防haplo-HSCT后GVHD的研究结果以Oral and Poster Abstracts的形式公布，数据显示，重组抗CD25人源化单克隆抗体替代MTX是一种很有前景的haplo-HSCT后GVHD的预防疗法。基于此，医脉通特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院石威教授解读最新研究成果。

医脉通：尽管GVHD的防治获得了较大进展，但仍然是allo-HSCT常见的合并症和死亡原因之一，能否请您谈谈GVHD的治疗现状及未被满足的需求？

石威教授   GVHD的管理重在预防，随着预防药物种类的增多及预防方案的改进，GVHD的发生率有所下降，但整体预防措施未发生根本变化。若患者发生GVHD后才进行干预，将会对患者的预后产生不良影响，所以相关学者将GVHD研究重点集中在预防阶段，希望在GVHD方面获得更好的预防方案，进一步提高造血干细胞移植后的无病生存率。GVHD的预防方案如经典方案（钙调磷酸酶抑制剂+短程MTX）、北京方案（加入抗胸腺细胞球蛋白[ATG]）都不同程度地减轻了GVHD的严重程度，但临床实践中发现短程的MTX具有黏膜毒性，较多患者使用MTX后出现口腔溃疡加重、腹泻等不良反应，患者移植体验差，而且黏膜损伤是不是会导致感染、GVHD等一系列次生伤害亦未可知。因此，探索更安全有效的预防方案是GVHD领域内的热点研究方向。

医脉通：本届ASH会议摘要已公布，夏凌辉教授和您主导的一项有关重组抗CD25人源化单克隆抗体替代MTX预防GVHD的研究亮相国际舞台，能否请您分享该研究的开展背景，并谈谈研究设计具有哪些特色？

石威教授  过去，完善GVHD预防方案的方法是通过联合多种药物如环磷酰胺、短程MTX、环孢素、吗替麦考酚酯（MMF）等来降低GVHD的发生率，即做“加法”，但MTX不仅会导致OM，影响患者进食和生活质量，也可能引起其他部位的黏膜炎症，对后期排斥反应的管理等产生较大影响。因对OM的担忧、恐惧，部分患者不愿意接受移植治疗，如果能减少OM的发生、提高生活质量，未来可能有更多患者接受移植并从中获益。

我们通过前期研究分析发现，单剂量（25mg/次/天）的重组抗CD25人源化单克隆抗体联合MTX用于GVHD紧急预防可以降低GVHD的发生率。重组抗CD25人源化单克隆抗体的常规推荐剂量是1mg/kg，成人一次的用药剂量是50mg左右，我们进一步尝试使用50mg/次/天的重组抗CD25人源化单克隆抗体完全代替MTX作为预防方案，以提高患者的获益。基于此，本项单中心、前瞻性、非随机对临床研究探索了重组抗CD25人源化单克隆抗体替代MTX预防GVHD的疗效与安全性^[2]，对在2022年5月至2023年1月期间接受haplo‐HSCT的149例血液恶性肿瘤患者的数据进行了报告和分析。根据不同的GVHD预防方案分为两组：一组（N=82）为小剂量MTX+单剂量（25mg/次/天）的重组抗CD25人源化单克隆抗体，另一组（N=67）为双剂量（50mg/次/天)的重组抗CD25人源化单克隆抗体（图1）。主要研究终点为OM发生率及严重程度，次要研究终点包括急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率、病毒再活化等。

图1 研究设计

医脉通：本次研究证实了重组抗CD25人源化单克隆抗体替代MTX是一种有前景的GVHD预防疗法，能否请您解读该研究，从安全性的角度详细谈谈为什么选择选择重组抗CD25人源化单克隆抗体替代MTX？

石威教授  MTX是一种叶酸还原酶抑制剂，属于细胞周期特异性药物。无论采用高剂量还是低剂量的MTX治疗，均有部分患者发生不同程度的OM。本研究显示，与单剂量重组抗CD25人源化单克隆抗体联合MTX组相比，双剂量重组抗CD25人源化单克隆抗体组中性粒细胞和血小板植入的中位时间缩短（中性粒细胞：9天 vs 11天；血小板：9天 vs 11天）。双剂量重组抗CD25人源化单克隆抗体组的总OM和2-4级OM发生率显著降低（总OM：40.29% vs 63.41%，P=0.003；2-4级OM：7.46% vs 32.05%，P=0.000），而且OM中位持续时间缩短（5天 vs 11天）。此外，双剂量重组抗CD25人源化单克隆抗体组II-IV级aGVHD（16.7±4.6% vs 28.4±5.0%）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）（8.4±4.1% vs 20.3±5.1%）的累积发生率都有降低趋势，且无GVHD-无复发生存率高于单剂量重组抗CD25人源化单克隆抗体联合MTX组（73.9±5.5% vs 55.6±5.7%）。由此可见，在传统GVHD预防方案的基础上，使用重组抗CD25人源化单克隆抗体替代MTX是一种较好的预防策略，能在降低OM发生率和严重程度的基础上，有望实现更低的GVHD发生率、更好的无GVHD-无复发生存率，安全性优势较大。

医脉通：基于该研究结果，能否请您展望重组抗CD25人源化单克隆抗体的应用前景，以及其对于我国移植领域具有哪些重要意义？

石威教授   第一，在GVHD预防方面，既往免疫抑制剂药物的组合并未明显减少不良事件的发生，传统预防方案可适当引入重组抗CD25人源化单克隆抗体，并减少其他预防药物的使用，达到降低OM、GVHD发生率的目的。

第二，在GVHD治疗方面，仅60%的aGVHD患者对全身糖皮质激素治疗有反应^[3]。对于激素难治的GVHD患者，重组抗CD25人源化单克隆抗体是现阶段安全、有效的手段之一。

此外，重组抗CD25人源化单克隆抗体能够与激活的T细胞表面的白细胞介素受体结合，从而阻断白细胞介素-2（IL-2）介导的T淋巴细胞活化与增殖。在涉及T淋巴细胞过度活化的疾病如噬血细胞综合征中，重组抗CD25人源化单克隆抗体可能也有效，或可在这种非移植相关的疾病中探索该药物的有效性。总之，期望更多临床研究结果公布，为重组抗CD25人源化单克隆抗体在更多疾病领域的应用提供数据支持。

石威 教授

医学博士，副教授，副主任医师

美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心访问学者

目前担任中国抗癌协会血液科专业委员会青年委员

承担国家自然科学基金等省部级项目五项，作为主要参与者荣获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖，湖北省科技推广一等奖

目前主要探索造血干细胞移植术后复发、移植物抗宿主病等严重并发症的机制和科学管理