ESMO ASIA2023 ｜于雁教授：FLAURA2研究树立脑转移联合治疗典范，多方获益改写EGFR突变晚期NSCLC治疗格局

前言   2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）已于12月1日至3日在新加坡隆重召开。ESMO ASIA大会汇聚了最具经验的国际专家，展示和讨论整个肿瘤学领域与全球和亚太地区相关的最新科学和临床进展。本次ESMO ASIA大会公布了FLAURA2多项研究结果，包括脑转移亚组和安全性结果、中国队列和获得性耐药机制探索分析，为奥希替尼联合化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗提供更多证据。医脉通特邀FLAURA2的中国研究者哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授分享FLAURA2研究的最新成果及其在EGFR突变晚期NSCLC治疗中的临床意义。

如虎添翼，奥希替尼联合化疗显著延缓颅内进展，脑转移治疗迎来新机遇

脑部作为肺癌最常见的远处转移部位之一，其转移的发生率和诊断率逐年升高^[1]。伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者的中位总生存期不足1年^[2]，还可能伴随多种症状，造成严重的生活质量下降^[1]。于雁教授指出，三代EGFR-TKI奥希替尼得益于其特殊结构，穿透血脑屏障的能力更强，药物入脑浓度更高^[3]，可克服外排作用导致的耐药^[4]。临床研究已证实奥希替尼在脑转移患者中的有效性^[5]，因此成为了EGFR突变NSCLC脑转移患者的优选药物。FLAURA2研究在探讨奥希替尼联合化疗对于EGFR突变晚期NSCLC患者全身疗效的同时，也探索了该联合方案对于脑转移患者的疗效。

在本次ESMO ASIA大会上，FLAURA2研究的中国研究者于雁教授再次分享了该研究的中枢神经系统（CNS）结果，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组有222例患者纳入BICR评估的CNS全分析集（cFAS），有78例纳入CNS可评估疗效集（cEFR），关键探索性终点为独立评审中心（BICR）根据mRECIST 1.1标准评估的CNS 无进展生存期（PFS）、CNS 客观缓解率（ORR）、CNS 缓解持续时间（DoR）和CNS病灶大小变化^[6]。

图1. FLAURA2 CNS亚组分析研究设计

奥希替尼联合化疗的CNS PFS结果让人振奋，于雁教授介绍，cFAS中奥希替尼联合化疗的中位CNS PFS长达30.2个月，是EGFR突变晚期NSCLC领域首个CNS PFS突破30个月的治疗方案，较奥希替尼单药的颅内进展或死亡风险降低了42% (HR 0.58)，在cEFR中，颅内进展或死亡风险降低了60%（HR 0.40） ^[6]。

图2. cFAS与cEFR分析集的CNS PFS结果

在CNS应答方面，结果更是令人惊喜。在cFAS中，奥希替尼联合化疗组中近60%的患者实现所有颅内病灶完全消失；在cEFR中，奥希替尼联合化疗组相比单药组的CNS 完全缓解（CR）率更是有3倍提升（48% vs 16%），CNS显著获益。FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗组患者中位最佳颅内靶病灶大小较基线缩小了94%，奥希替尼单药组靶病灶大小较基线缩小了61%。于雁教授表示，奥希替尼联合化疗在EGFR突变晚期NSCLC患者脑转移治疗中疗效优异。

图3. cFAS与cEFR分析集的CNS 缓解情况

乘风破浪，奥希替尼联合化疗安全可控，积极管理实现综合获益

在安全性方面，于雁教授介绍，FLAURA2研究中奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 97% vs 88%，大多数为轻/中度。奥希替尼联合化疗组发生的≥3级TRAE主要为化疗相关的血液学不良反应，多发生于诱导阶段，随着后期联合治疗进入维持阶段，治疗方案由奥希替尼+铂类+培美曲塞过渡到奥希替尼+培美曲塞后，不良事件发生率大幅降低，在0~3个月至3~9个月之间降低约50%^[6,7-8]，大部分可通过标准治疗方法进行有效控制。总体来看，奥希替尼联合化疗的毒性谱与既往一致，安全性是可预防、可控制、可处理的，且未出现新的安全性信号^[6,7-8]。

图4. 安全性结果

图5. 奥希替尼联合化疗的AE发生频率与严重程度

FLAURA2研究已证实采用奥希替尼联合化疗方案进一步改善了患者的疗效获益，让NSCLC向慢病化目标又迈进一大步。FLAURA2研究联合治疗的初衷即为通过联合治疗克服耐药带来的治疗瓶颈，进而延长患者生存，改善患者生活质量。于雁教授表示，在药物选择的方面，需在关注联合方案为患者带来疗效获益的同时，还需考虑药物的可及性、以及联合药物的毒谱和不良反应的发生。奥希替尼联合化疗虽然未出现非常明显的靶向药物与化疗药物相关不良反应相互叠加的情况，但联合方案的毒副作用确实要比单药治疗有所增加，因此，在临床用药时医生应密切关注不良反应的发生，并及早预防、积极干预，以减少患者因不良反应带来的疾病负担^[3,9]，为患者的长期生存保驾护航。

全面布局，中国队列未来可期，耐药机制助力精准靶控

FLAURA2研究的557例患者中，有131例来自中国队列，本次ESMO ASIA大会也公布了中国队列的详细结果。于雁教授介绍，在中国队列中，奥希替尼联合化疗组较单药组显著改善PFS，研究者评估的中位PFS分别为27.4个月vs. 22.3个月（HR=0.56），BICR评估的中位PFS分别为33.2个月 vs. 22.0个月（HR=0.58），与全球人群获益一致，且延缓进展时间更长。数据截止时，OS结果尚未成熟，期待未来奥希替尼联合化疗在中国队列中能取得卓越的OS结果^[10]。

图6. 全球人群与中国队列的PFS结果

中国队列的亚组分析显示，奥希替尼联合化疗在各亚组观察到一致的PFS获益，尤其对于预后较差的L858R和CNS亚组，奥希替尼联合化疗组相比奥希替尼单药组获益明显，疾病进展或死亡风险分别可显著降低56%和58%^[10]。

图7.中国队列PFS亚组结果

在安全性方面，奥希替尼联合化疗在中国队列中具有与全球人群一致的安全性和耐受性，未出现新的安全性信号，同样可做到可预防、可控制、可管理 ^[10]。于雁教授还指出，基于奥希替尼联合化疗在中国队列中的优异结果，该联合方案未来或可作为中国EGFR突变NSCLC患者一线治疗新选择。

图8. 全球人群与中国队列的安全性结果

除此之外，FLAURA2研究获得性耐药机制的初步探索结果也在本次ESMO ASIA大会中公布。于雁教授提到，EGFR-TKI耐药是难以避免的临床和科学难题，第一/二代的耐药机制基本相似，第三代 EGFR-TKI 治疗后耐药机制出现多样化。EGFR-TKI联合化疗的耐药机制尚未可知，明确药物的耐药机制，有利于进一步探索个体化治疗方案，改善患者预后，延长生存。于雁教授介绍，从初步公布的耐药分析结果来看，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗组的耐药机制类似，最常见的耐药机制均为MET扩增（9% vs. 14%），其他的耐药机制包括ERRB2扩增、KRAS突变、EGFR C797S等，未发现新的耐药机制。初步耐药分析结果支持奥希替尼联合化疗一线应用，不影响后续的靶向二线治疗方案^[11]。我们期待并关注未来奥希替尼联合化疗更为成熟的耐药机制结果。

图9. 获得性耐药机制结果

总结

FLAURA2研究的成功为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗提供了全新的选择。本次ESMO ASIA大会公布的脑转移亚组的优异结果为EGFR突变NSCLC脑转移治疗带来了更优解，同时，中国队列结果与获得性耐药机制的初步探索，不仅为中国患者的治疗策略提供依据，还为联合方案的后线应用提供了参考，未来需探索更加成熟的耐药数据用于指导后线精准治疗。奥希替尼联合化疗的探索征途刚刚启程，未来仍需踏浪而行，在精准治疗背景下，实现精准布局、全面获益。