SABCS2023 | 李曼教授：DB-08研究探索T-DXd更多联合可能，破解耐药难题

第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。在本届大会中，新型ADC药物德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）Ⅰb期研究DESTINY-Breast08（DB-08）发布了最新结果。该研究设计的独特之处在于探索T-DXd联合内分泌治疗在激素受体阳性（HR+）/HER2低表达晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性和药代动力学，以期进一步深挖联合用药方案的治疗潜力。值此之际，医脉通特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授，解读T-DXd相关前沿进展和热议话题，分析靶向治疗的发展趋势，探索未来精准治疗之路。

医脉通：传统抗HER2靶向治疗药物显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，而新一代ADC药物T-DXd开启了乳腺癌HER2低表达靶向治疗的新时代，能否请您谈谈DB-04研究的公布对于HER2低表达转移性乳腺癌的治疗格局产生了怎样的影响？

李曼教授：乳腺癌HER2蛋白表达是一个连续变量，不同评分代表细胞膜上蛋白表达的强度/完整度和范围。多年来，乳腺癌HER2检测结果一直采用非阴即阳的传统二分类模式，即HER2阳性和HER2阴性。随着DESTINY-Breast04（DB-04）临床研究结果的公布¹，推动了乳腺癌HER2“分型而治”格局的发展。基于此， 2022版 CSCO 乳腺癌诊疗指南在原有HER2阴性定义的基础上，将 HER2 IHC 1+或 HER2 IHC 2+且 FISH阴性的患者定义为HER2低表达，而IHC 结果为0定义为 HER2阴性²。约40%-50%的乳腺癌患者处于HER2低表达状态³，患者群体庞大。

过去，针对HER2低表达人群，无论使用大分子单抗类药物还是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），都没有取得较好的治疗效果。DB-04研究结果的公布打破了既往抗HER2治疗仅针对HER2阳性乳腺癌有效的传统认知，证实了无论HR状态如何，T-DXd均能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有临床意义和统计学意义的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善⁴——其近期疗效和远期生存获益都令人瞩目。

DB-04研究纳入既往接受过一线或二线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者，随机（2:1）分配至T-DXd组（5.4 mg/kg IV q3w）或医生选择的化疗组（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）。研究的主要终点是盲态独立中心审查（BICR）评估的HR+患者的PFS。

研究结果显示，对于HR+和HER2低表达的患者中位 PFS 达到了 10.1 个月，中位 OS 达到 23.9 个月，而对于HR-和HER2低表达的患者中位PFS 为8.5 个月，中位OS为 16个月。

DB-04研究提供了强有力的循证医学证据，让大家看到了T-DXd作为新型ADC推动新的乳腺癌靶向治疗亚型的形成，并看到了肿瘤精细化治疗进程的发展前景。

医脉通：本次SABCS大会上，DB-08研究更新了T-DXd联合其他抗癌药物在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的安全性和有效性数据，能否请您为我们深入解读该研究结果？

李曼教授：今年SABCS公布的DB-08 研究结果引起了广泛关注。DB-08（Ib期；NCT04556773）是一项两部分、多组别、开放标签、多中心试验，旨在探索T-DXd与其他抗癌药物联合治疗HER2低表达mBC的安全性、耐受性、药代动力学及肿瘤活性。

该研究分为5个部分，分别探索T-DXd与5种药物在不同人群中的联合治疗模式⁵。入组人群方面值得关注：允许既往接受≤1线内分泌治疗±1种靶向治疗（如CDK4/6, mTOR或PI3K抑制剂）的mBC；mBC既往未接受化疗；联合用药方案包括：T-DXd+卡培他滨；T-DXd+度伐利尤单抗+紫杉醇；T-DXd+capivasertib；T-DXd+阿那曲唑；T-DXd+氟维司群。主要终点为第1部分和第2部分的不良事件（AEs）及严重不良事件（SAE）。次要终点为疾病缓解率（ORR）、PFS、OS及持续缓解时间（DoR）。

图1 DB-08研究中T-DXd联合内分泌治疗的研究设计

2022年已报道T-DXd联合阿那曲唑和T-DXd联合氟维司群的安全性和耐受性良好。本次SABCS大会更新了截止2023年2月20日T-DXd+阿那曲唑组的21例患者和T-DXd+氟维司群组的20例患者的研究数据⁶。T-DXd+阿那曲唑组和T-DXd+氟维司群组的患者中位年龄分别为55岁和66岁，67%和75%的患者先前接受过内分泌治疗±靶向治疗。T-DXd+阿那曲唑组的中位随访时间为12.1个月，T-DXd+氟维司群组为8.5个月。

图2 DB-08研究基线患者特征及治疗情况

其中安全性方面，95.2%（20/21）的T-DXd+阿那曲唑组患者和100%（20/20）的T-DXd+氟维司群治疗组患者发生了AEs，其中≥3级的AEs发生率分别为47.6%（10/21）和55.0%（11/20）。表1中报告了最常见的任何等级 AEs（发生率≥30%）。T-DXd+氟维司群治疗组报告了3例（15%）药物相关的间质性肺病/肺炎事件，均为 2 级；T-DXd+阿那曲唑组无相关报告。AEs 可通过中断用药和减少剂量来控制。从总体人群来看，主要不良事件以恶心、乏力、脱发为主，联合用药与单药治疗相比，未出现新的安全性信号。

图3 DB-08研究安全性数据概览

疗效数据显示，T-DXd+阿那曲唑组中，ORR达到了70%，中位PFS达到13.4个月，取得了令人满意的效果。T-DXd+氟维司群组中，ORR为40%，中位PFS未达到。虽然T-DXd+阿那曲唑组中，15%的患者疾病删失，一定程度会影响了整体疗效，但两组在12个月的PFS率均大于50%。  取得了瞩目的治疗效果。

图4 DB-08研究疗效数据概览

T-DXd与内分泌联合疗法的安全性与T-DXd单药疗法基本相当，且可通过剂量调整和常规临床实践加以控制。T-DXd与阿那曲唑或氟维司群联合在HER2低表达的HR+ mBC的一线或二线治疗中具有积极作用。从DB-08研究结果中可以看到两组总体安全性以及有效性令人满意。期待未来II期和III期临床研究的开展能够带来更多的循证医学的证据。

医脉通：除基于DB-08研究的成功数据，您认为T-DXd联合用药方案在HER2低表达转移性乳腺癌领域带给临床治疗哪些启示？

李曼教授：随着DB-08研究的公布，目前围绕HER2低表达乳腺癌已有两项大型研究结果公布。DB-04研究中，纳入既往经过两线内分泌治疗，一线化疗再次疾病进展的患者，在四线使用T-DXd，取得了非常好的治疗效果。而DB-08研究中入组的患者中，晚期二线HR+/HER2低表达的患者约占2/3，已经看到T-DXd联合内分泌治疗取得很好的近期治疗效果。相信未来T-DXd还会在HER2低表达的人群当中进行更多探索。

联合免疫治疗：既往的临床研究中，T-DXd联合程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂能发挥协同机制，取得非常好的治疗效果。相信在在未来，会进行更多的二者联合治疗的探索。

联合内分泌治疗：在2023 SABCS会议中，已经看到T-DXd联合内分泌治疗取得较好的有效性和安全性。未来会将该治疗模式进一步推广至II/III期临床研究中。

联合AKT抑制剂：在CAPItello-291研究中，Capivasertib（一种蛋白激酶B（AKT）抑制剂）联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌取得非常好的治疗效果，未来通过T-DXd联合AKT抑制剂双重抑制HER2和AKT的信号传导通路，二者的联合应用能否取得好的治疗效果，我们拭目以待。

联合化疗：未来同样期待T-DXd与化疗药物的联合使用探索，比如联合卡培他滨，双重抑制肿瘤细胞的分裂周期，期待该联合模式对HR+/HER2低表达乳腺癌带来治疗优势。

临床殷切期待看到T-DXd的治疗线数前移是否会带来更好的疗效。DB-06研究是另一项聚焦于HER2低表达乳腺癌的III期研究，但相较于DB-04更靠前线，入组经细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗且HER2低表达（IHC2+/ISH-，或IHC1+）和HER2超低表达（0＜IHC＜1+）的晚期乳腺癌患者。随机接受T-DXd或研究者选择的化疗治疗。期待 DB-06 研究结果能够带来更充足的循证依据，能够在未来指导临床。