弥题新光 | 赵维莅教授、牛挺教授：多次复发/进展DLBCL是否还有其他出路？CD20/CD3双抗为何能脱颖而出？

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。

本期“弥题新光”，将通过解读CD3/CD20双特异性抗体——格菲妥单抗（Glofitamab）的相关研究，诠释格菲妥单抗在DLBCL三线及后线治疗中的疗效以及对中国人群的获益，助力临床诊疗策略的优化。2023年11月8日，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者，有望为中国R/R DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

多次复发/进展的R/R DLBCL患者预后非常差，难以获得持久缓解，后线治疗较为棘手。CD3/CD20双特异性抗体格菲妥单抗基于其创新结构与治疗模式，是否能成为R/R DLBCL有力的治疗选择，进一步改善患者生存预后？

追光专家

上海交通大学医学院附属瑞金医院

赵维莅 教授

四川大学华西医院

牛挺 教授 

荆榛满目，多次复发/进展DLBCL患者治疗棘手

DLBCL在一线标准治疗后大约60%的患者能获得治愈，但仍有部分患者会复发甚至经历多次复发/进展。经历≥2次复发/进展的R/R DLBCL患者预后非常差，中位总生存期（OS）仅有3个月，患者难以获得持久或深度缓解¹。既往研究显示，R/R DLBCL接受化疗、免疫化疗作为三线治疗的完全缓解（CR）率仅有10%左右，并且在真实世界中难治患者随着治疗线增加，中位OS会进一步缩短（三线治疗时 vs 四线治疗时：7.7个月 vs 4.4个月）¹。

由此可见，R/R DLBCL患者的三线及后线治疗较为棘手，目前2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南推荐的治疗选择包括异基因移植、入组临床试验、CAR-T治疗、新型免疫靶向药物等，其中CAR-T治疗已被批准用于既往经≥2线治疗的R/R DLBCL²。

CAR-T疗法的出现为R/R DLBCL带来了治愈的希望。然而，CAR-T细胞疗法在临床应用存在不少局限性，例如产品制备周期长，患者在等待回输期间疾病进展风险较高，不适合疾病快速进展的患者。并且CAR-T细胞治疗涉及外周血单个核细胞采集、桥接治疗、清淋治疗、细胞回输等多个流程，应用条件严格，对治疗中心及其护理人员的要求较高，若患者淋巴细胞过低可能出现单采失败，且治疗费用高昂。综合以上多种因素，导致CAR-T在中国的可及性不足，最终能接受CAR-T治疗的患者较少。据《2022中国弥漫性大B细胞淋巴瘤患者生存状况》白皮书统计，在经历两次复发后，仅17.4%（4/23）患者接受了CAR-T治疗³。

此外，CAR-T细胞治疗失败的患者其治疗选择极为有限且预后较差，需要具有更高疗效、良好耐受性的疗法来改善这些患者的预后。

信而有征，格菲妥单抗带来高缓解率并转化为生存获益

➤新型格菲妥单抗重磅获批，全球NP30179研究力证其持久疗效

作为一种无需定制化的“即用型”T细胞免疫疗法，格菲妥单抗可立即启动治疗，给药便捷，且固定疗程治疗带来持久疗效和可控的安全性。

在全球I/II期NP30179研究的关键队列中，155例既往接受过≥2线治疗的 R/R DLBCL患者接受了固定疗程的格菲妥单抗单药治疗，尽管入组患者既往接受过中位3线治疗，33%的患者之前接受过CAR-T细胞治疗，85%的患者为末线方案难治，仍可维持长期持续缓解，中位随访32个月时，CR率为40%，大多数CR患者仍可长期维持CR状态，中位CR持续时间（DoCR）可达26.9个月⁴。格菲妥单抗为多线复发/进展DLBCL患者提供了高效、持久缓解的新选择⁴。

➤格菲妥单抗治疗中国患者的PK特征、疗效与安全性均与全球研究相当

GLOSHINE研究是一项多中心、开放标签、I期研究，该研究在既往接受过≥2线治疗中国R/R DLBCL患者中评估了格菲妥单抗的药代动力学（PK）、疗效和安全性⁵。

图1 GLOSHINE研究设计

其更新结果显示，中国患者接受格菲妥单抗治疗无论是PK特征、疗效、安全性均与全球NP30179研究相似。研究共入组30例患者，中位年龄为57.5岁，43.3%的患者既往接受过≥3线治疗，90.0%的患者为最近方案难治。中位随访15个月，IRC评估的CR率和最佳缓解率分别为52%和67%。中位达CR时间为43天，中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月，中位DoCR未达到。在数据截止时，CR患者的57.1%和客观缓解患者的50.0%仍在持续缓解。

图2 GLOSHINE研究中IRC评估的最佳缓解率

格菲妥单抗带来的高缓解率转化为生存获益，IRC评估的中位无进展生存期（PFS）为8.6个月（图3），12个月和15个月PFS率分别为41.5%和36.3%。中位OS未达到（图4），估计的15个月OS率为61.3%。

图3 GLOSHINE研究PFS结果

图4 GLOSHINE研究OS结果

在安全性方面，格菲妥单抗治疗期间最常见的不良事件（AE）为细胞因子释放综合征（CRS，63.3%），但大多轻微可控（≥3级仅3.3%），且主要发生在第一周期治疗期间，仅1例（3.3%）患者因CRS停药。

➤更多药物组合的研究开展，持续探索格菲妥单抗的治疗潜力

格菲妥单抗不仅单药疗效可观，其联合靶向、免疫药物的组合也展现出治疗潜力。一项开放性、单臂II期临床研究（NCT05335018）探索了格菲妥单抗联合BTK抑制剂poseltinib、来那度胺在既往经中位两线治疗的R/R DLBCL中的疗效，目前公布了6例患者的治疗结果，在第2周期治疗结束时均达到客观缓解⁶。另一项Ib/II期NP39488临床研究（NCT03533283）探索了格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗在既往经中位两线治疗的R/R DLBCL中的疗效，截至2023年1月25日，共入组111例患者，中位随访13个月，最佳缓解率为85.7%，最佳CR率为56%，中位PFS和DOR分别为10.4个月和17.9个月，安全性特征与单药一致⁷。

图5 NP39488研究PFS结果

对于准备接受CAR-T治疗的DLBCL患者，若疾病呈现高侵袭性，也可考虑靶向治疗、免疫治疗等作为桥接治疗，以防止患者在等待回输期间疾病快速进展、减少肿瘤负荷、缓解肿瘤相关症状。目前含格菲妥单抗的桥接治疗方案正在探索中（如Glofit-R-ICE、维泊妥珠单抗+奥妥珠单抗+格菲妥单抗方案等），未来有望赋能CAR-T疗法，为R/R DLBCL患者带来更多临床获益。

*Glofit-R-ICE：格菲妥单抗、利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷

高光语录

赵维莅教授

DLBCL在全球范围内的发病率占NHL新发病例的30%-40%。DLBCL患者经二线治疗后仍可能出现复发，对于这部分多次复发/进展DLBCL患者存在许多未尽之需。

一方面我们希望有更多新药，增添DLBCL后线治疗选择，例如近期在国内获批的双抗格菲妥单抗已在NP30179研究中展现出较高CR率和持久缓解，联合其他药物也已经显示出一定的疗效提升。另一方面，期待通过优化一线治疗，以减少患者后线复发/进展的可能性。我团队的Guidance-01研究中期分析显示，一线R-CHOP+X（X基于初治DLBCL不同基因亚型选择）的CR率高于R-CHOP（85% vs 65%）并转化为PFS获益，我们也在此基础上开展了Ⅲ期Guidance-02研究⁸；此外，维泊妥珠单抗联合R-CHOP（Pola-R-CHP）方案基于其对比R-CHOP更优的临床获益（2年PFS率76.7% vs 70.2%，进一步降低27%的疾病进展、复发或死亡风险），成为DLBCL一线治疗新标准，将惠及更多中国DLBCL患者⁹。

*R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松

牛挺教授

对于复发难治的患者，移植是重要的治疗选择，但限于年龄、合并症等因素，适合移植的患者有限。如今，新一代单抗类药物、抗体偶联药物（ADC）、双抗、XPO-1抑制剂等药物以及CAR-T细胞疗法也可考虑用于复发难治患者治疗，在选择治疗方案时需考虑患者的整体情况和药物可及性。

针对多次复发/进展DLBCL患者，格菲妥单抗带来了全新的治疗选择，NCCN指南推荐其用于由滤泡性淋巴瘤或淋巴结边缘区淋巴瘤组织学转化的DLBCL以及DLBCL三线的治疗（2A类推荐）¹⁰。格菲妥单抗近期已在国内获批，期待其惠及广大R/R DLBCL中国患者。

赵维莅 教授

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

科技部万人计划领军人才

百千万人才工程国家级人选

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

上海市重中之重临床医学中心主任

上海血液学研究所所长

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

中国病理生理学会理事，实验血液学专委会秘书长

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《The New England Journal of Medicine 》《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》《LANCET HAEMATOL》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1500。相关成果以第一完成人获国家科学技术进步奖二等奖1项，省部级一等奖6项，获国家发明专利14项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目多项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉。

牛挺 教授

医学博士，主任医师，教授，博士生（后）导师

四川大学华西医院血液内科主任

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国血液病专科联盟副理事长

STAR工作组血液病学专科委员会主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

中国老年医学学会血液学分会常委，淋巴瘤学组副组长

中国医药教育协会血液专委会副主委

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家

四川省干细胞技术与细胞治疗协会常务理事，标准化工作委员会副主委

四川省医学会血液学分会候任主任委员

四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任