ESMO ASIA2023 ｜陈凯教授：得天独厚？ADC“药王”德曲妥珠单抗大揭秘

2023年12月1日至3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）在新加坡盛大召开。作为展示肿瘤学领域最新科学成果的领先平台，吸引了众多专家学者的目光。

 抗体偶联药物（ADC）是近年兴起的新型抗肿瘤疗法，也是此次ESMO ASIA大会备受瞩目的焦点话题之一。其中，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗中国HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的DESTINY-Gastric06研究¹，入选本次ESMO ASIA会议的poster展示环节（摘要号：172P）。这是T-DXd首度公布其在中国治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌的疗效。研究显示，T-DXd具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

 值此之际，医脉通特邀苏州大学附属第一医院肿瘤科主任陈凯教授结合T-DXd药物特性和作用机制对此次公布的研究结果进行解读，并探讨该研究对HER2阳性胃癌的意义。

HER2阳性晚期胃癌治疗困难重重

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，其中HER2阳性胃癌是胃癌的重要亚型，其阳性率约占我国胃癌总人群的12%～13%²。HER2阳性胃癌患者的恶性程度高且预后差，患者5年生存率仅为5%～20%³。然而，随着肿瘤分子生物学的深入研究，靶向治疗及其联合免疫治疗等方案，逐步被引入并应用到HER2阳性胃癌中。

ToGA研究⁴首先确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中标准方案的地位，但后续针对抗HER2治疗的探索，陆续以失败告终。对于后线治疗的患者而言，还需要进一步提升生存质量和延长生存期。开发新型抗HER2靶向药物迫在眉睫。

机制独特，T-DXd药物具有多重作用优势

20世纪初，德国学者Paul Ehrlich提出了“魔法子弹”概念，设想以抗体作为载体，将细胞毒素递送到肿瘤细胞中，从而特异性杀伤肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒性。随着技术的不断发展，ADC的概念已成为现实。ADC药物由高特异性和亲和力的抗体、高效的小分子细胞毒药物和高稳定性的连接子3个部分组成。进入血液系统后，其抗体部分将识别并结合靶细胞表面的特异性抗原，形成ADC-抗原复合物；通过内吞作用将ADC-抗原复合物内化进入细胞内部，并转运至核内体或者溶酶体中，在酸性条件或通过蛋白酶等的作用下，复合物裂解并释放出有效载荷，作用于肿瘤细胞，最终导致肿瘤细胞死亡。如果ADC携带的是可裂解连接子，则通过组织蛋白酶切割形成游离载荷，游离载荷进一步透过细胞膜发挥旁观者效应，作用于周围其他HER2表达状态的肿瘤细胞。同时抗体部位的Fc段决定抗体的效应功能包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）以及补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。

图1：ADC结构组成和作用机制示意图⁵

ADC的研发探索从未停止，各组成部分不断优化，有力推动ADC的发展进程，其中最引人注目的药物当属T-DXd。该药物是由曲妥珠单抗通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱类衍生物（DXd）连接组成，具有以下独特属性：

（1）单抗部分为曲妥珠单抗，保留了相似的受体亲和力和ADCC；

（2）载药DXd由伊立替康活性代谢物SN-38结构改造而来，体外研究显示，DXd抗肿瘤活性是SN-38的10倍，是传统化疗药物的100-1000倍6,7；且DXd半衰期较短，显著增加了ADCC效应，避免了药物的全身暴露，对正常细胞的非靶向毒性较低；另外相比维迪西妥单抗的载药微管蛋白抑制剂MMAE，在胃癌的常规治疗中，DXd可避免交叉耐药；

（3）通过链间半胱氨酸偶联技术，得到药物抗体比为８且分布均一的ADC8，可以更有效地将细胞毒药物输送到肿瘤细胞内；

（4）可裂解连接子使DXd载药具有良好的细胞膜渗透性，从而发挥强效的“旁观者效应”，即在异质性肿瘤中，除直接杀伤靶抗原阳性细胞外，还可杀伤临近抗原阴性或低表达的肿瘤细胞。

图2：T-DXd结构示意图9

立足患者之需，T-DXd点燃中国晚期HER2阳性胃癌新希望

T-DXd的药物特性为其在临床治疗中获得突破性疗效奠定了基础。DESTINY-Gastric06（NCT04989816）是一项开放标签、单臂、T-DXd治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的Ⅱ期临床试验，是DESTINY-Gastric01研究的中国桥接试验。

图3：DESTINY-Gastric06研究设计

截至2023年6月16日，在全分析集（FAS）中，＜65岁的患者占比65.8%，IHC3+的患者占比72.6%，30.1%的患者原发肿瘤部位为胃食管交界处。既往的中位治疗线数为2，中位随访时间8个月。独立评审委员会（ICR）评估的客观缓解率（ORR）为28.8%，疾病控制率（DCR）为79.5%；另外，中位总生存期（mOS）10.2个月，中位缓解持续时间（mDOR）7.9个月，中位无进展生存期（mPFS）5.7个月¹。

图4：生存曲线（PFS、OS）

图5：患者缓解情况

安全性方面，意向治疗人群（ITT）中，整体安全可控。确诊的AE中，1-2级间质性肺炎发生率为3.2%，未发生≥3级的间质性肺病/肺炎。因AE停药的发生率为12.6%¹。总体而言，T-DXd在胃癌治疗中显示出良好的安全性特征。

图6：T-DXd相关间质性肺炎发生情况

此前，DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02研究，已先后证实了T-DXd在晚期HER2阳性胃癌患者中显著的临床活性和可控的安全性。本次DESTINY-Gastric06研究结果的公布，进一步证实T-DXd在中国晚期HER2阳性胃癌领域具有良好的抗肿瘤活性和持久的客观反应率，且安全性可控，无疑让中国晚期HER2阳性胃癌患者看到了新的希望。

专家点评

HER2是胃癌治疗中重要的生物标志物和靶点之一，其扩增或过表达在胃癌的发生和发展中起着至关重要的作用。其目前的治疗方案仍以内科治疗为主，疗效欠佳，亟待开发新的药物和治疗策略。

ADC是由特异性单克隆抗体和高度杀伤力细胞毒性药物，通过特定连接子将靶标偶联起来的分子靶向生物制剂。ADC结构复杂，靶点选择、抗体结构设计、小分子毒素选择、连接子设计、偶联方式、DAR以及均一性等都会影响ADC药代动力学和稳定性，从而影响疗效和安全性。T-DXd以HER2为靶点，针对脱靶毒性、疏水性及均质性等问题进行改进，成为第三代ADC药物中的“璀璨新星”。T-DXd的出现为HER2阳性胃癌患者的治疗提供了新的选择。DESTINY-Gastric06研究结果的公布，为T-DXd治疗中国HER2阳性晚期胃癌患者再添新证。期待T-DXd早日在中国获批上市，让更多患者获益。 

目前，新型药物的研发以及抗HER2方案的探索为HER2阳性晚期胃癌患者的治疗带来了新希望。以T-DXd为代表的新型ADC在HER2阳性晚期经治胃癌患者中屡次取得突破，其在HER2阳性胃癌患者的治疗前移、HER2低表达患者中有效性的研究同样令人期待。相信随着更多新研究相继开展，T-DXd用于治疗胃癌的循证证据将得到进一步的夯实和扩展，为患者带来希望。