ESMO ASIA2023 丨方健教授：FLAURA2研究安全导入阶段3年额外随访数据出炉，印证奥希替尼联合化疗的疗效与安全性！

表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤学者在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的第一个致癌靶点，临床中约40%~78.8%的肺腺癌存在EGFR突变^[1]。随着抗肿瘤治疗药物的不断发展，靶向治疗被证明可为驱动基因阳性NSCLC患者带来较好的生存获益。如今EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为EGFR阳性晚期NSCLC一线标准治疗药物^[2]，为进一步提升患者生存，肿瘤学者开始探索将靶向联合治疗方案应用于EGFR阳性晚期NSCLC临床治疗的可行性。 

FLAURA2研究是一项评估三代EGFR-TKI奥希替尼联合含铂双药化疗用于EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗疗效与安全性的临床研究，该研究在患者随机分组前为验证该治疗方案的安全性与耐受性设置了安全导入（SRI）阶段，以确保后续研究顺利进行[3,4]，在经过3年以上的额外随访后，FLAURA2研究SRI阶段最终数据[5]已于2023年12月2日在2023欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上正式公布，医脉通特邀北京大学肿瘤医院方健教授就此结果的临床意义，以及EGFR阳性NSCLC临床诊疗未来发展趋势进行解读。

三年后续治疗仅个别患者出现新增AE，奥希替尼联合化疗安全性值得信赖！

FLAURA2研究SRI阶段^[5]所纳入的30例既往未经治疗的EGFR阳性晚期NSCLC患者，其中位年龄为61岁，女性患者占比为63%，亚裔患者占比为73%。其中分别各有15例患者接受奥希替尼联合培美曲塞与卡铂或顺铂进行一线治疗，并在随后接受奥希替尼联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或达到其他停药标准。FLAURA2研究SRI阶段主要终点为安全性相关数据，次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、肿瘤缓解深度（DPR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）等（图1）。

图1 FLAURA2研究SRI设计

截至数据截止日期（DCO，2023年4月3日），两组分别有13例与11例患者接受了奥希替尼联合卡铂或顺铂以及培美曲塞4周期治疗，并分别有6例以及8例患者仍在接受后续治疗，奥希替尼与培美曲塞的中位治疗持续时间分别为38.6个月与15周期。

图2 FLAURA2研究SRI患者治疗路径

此前FLAURA2研究SRI阶段数据显示，共有27例患者在治疗期间出现不良反应（AE），11例患者出现≥3级AE，6例患者出现严重不良反应（SAE），分别有1例、4例以及6例患者因AE导致奥希替尼、卡/顺铂或培美曲塞停药^[4]。此次ESMO ASIA大会公布的最新数据显示，经过超过3年的额外随访，新增4例≥3级AE以及5例SAE（均与研究治疗无关），新增4例因AE导致培美曲塞停药的患者，未观察到新的安全性信号（表1）。此外，值得一提的是，没有新增间质性肺病（ILD）或肺炎发生。临床疗效方面，患者2年PFS和OS率分别为76%和90%，3年PFS与OS率分别为55%与69%，ORR为87%，DCR为100%，中位DoR为34.0个月，中位靶病灶大小最佳改变为-60%^[5]。

表1 FLAURA2研究SRI阶段患者安全性数据总结

此次公布的FLAURA2研究SRI阶段最新数据结果证实，奥希替尼联合含铂双药化疗的治疗方案具有良好的安全性和耐受性，为其用于EGFR阳性晚期NSCLC患者一线长期治疗提供了数据支持。

专家点评

多项数据登陆2023 ESMO ASIA

FLAURA2方案或将打造EGFR晚期NSCLC一线治疗新格局

2009年，IPASS研究首次证明了一代EGFR-TKI吉非替尼在EGFR阳性晚期NSCLC临床治疗中的价值，并由此打开了肿瘤精准靶向治疗的大门^[6]。随着抗肿瘤治疗药物的不断发展，FLAURA等研究证实，相较于一代EGFR-TKI，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI可使患者生存获益得到显著提升，并成为临床实践中EGFR阳性晚期NSCLC优选治疗方案之一^[7]。

如今，为帮助患者生存获益得到进一步改善，众多肺癌领域学者开始尝试将EGFR-TKI联合方案应用于EGFR阳性晚期NSCLC患者临床治疗中。此前，TAKUMI研究与OPAL研究先后提示，奥希替尼联合化疗在EGFR阳性晚期NSCLC后线与一线治疗中可展示出极具潜力的抗肿瘤活性，FLAURA2研究由此应运而生^[8,9]。

作为首个尝试探索将三代EGFR-TKI联合化疗应用至EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗的III期临床研究，为验证治疗方案的安全性，在患者随机分组前FLAURA2研究设置了SRI阶段，从此次研究人员公布的最新数据可以看出，奥希替尼联合化疗的治疗方案具有良好、可控的安全性，而患者疗效数据亦与前不久2023世界肺癌大会（WCLC）上研究人员公布的FLAURA2研究中期分析数据保持一致，再一次印证该方案优异的临床疗效^[10]。

除FLAURA2研究SRI阶段最新数据外，此次ESMO ASIA大会还报道了FLAURA2研究中枢神经系统（CNS）结果、中国队列数据和耐药机制分析等多项重要分析数据，这必将引起业内学者诸多探讨，为其日后的临床应用加以更多指导^[11-13]。与此同时，此次大会还报道了多项TKI联合治疗相关研究^[14,15]，相信未来以奥希替尼为代表的EGFR-TKI或可通过多种联合治疗方案改变临床实践，塑造EGFR晚期NSCLC一线治疗新格局，为更多EGFR阳性NSCLC患者带来福音。