李向楠教授：早期肺癌从“诊”到“治”优化管理，全面指导辅助靶向治疗临床实践

随着精准治疗的不断发展，靶向治疗为驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)带来了更优的生存获益。经过漫长探索，靶向治疗在早期NSCLC术后辅助治疗领域突飞猛进，开启了早期NSCLC全程化管理新时代。全程管理旨在从“诊”到“治”实现优化管理全覆盖，提高治疗效果，延长患者生存，进而使患者治疗获益更大化。医脉通特邀郑州大学第一附属医院李向楠教授就早期NSCLC全程管理热点话题展开深入解读。

精益求精，密益加密：辅助靶向治疗开启早期NSCLC全程化管理新时代

肺切除术是早期NSCLC的主要治疗手段^[1]，而R0切除是保证手术根治性、分期准确性、加强局控和长期生存的关键^[2]。但即使进行R0切除后，NSCLC患者术后复发率仍居高不下，并且 5年复发率随疾病分期的升高而升高，其中I期为21%，II期为36%，III期为55%^[3]。因此，为了降低术后复发风险，延长患者生存，早期NSCLC术后有必要进行辅助治疗。

随着精准治疗的不断发展，靶向治疗推动了驱动基因阳性NSCLC的治疗变革，并在早期表皮生长因子受体突变阳性（EGFRm+）NSCLC术后辅助治疗领域展开了多项探索。既往一代EGFR-TKI辅助治疗的研究探索取得了一定成果，但也存在降低复发风险有限、生存获益待改善、缺乏IB期证据等相关问题^[4-7]。既往III期RADIANT研究纳入IB-IIIA期NSCLC进行辅助靶向治疗探索，EGFR突变亚组分析显示，厄洛替尼辅助治疗较安慰剂显著改善无病生存期（DFS）（HR=0.61，P＜0.001），mDFS为46.4个月。但研究提示厄洛替尼组脑转移患者比例高于安慰剂组，依次为12.7%（13/102）和6.8%（4/59）^[7]。尽管该研究纳入了IB期患者，但并未明确IB期患者是否可获益于辅助靶向治疗。此外，当前一代EGFR-TKI辅助治疗研究尚未明确总生存（OS）可获益。III期EVIDENCE 研究虽然也证实了一代EGFR-TKI辅助治疗II-IIIA期EGFRm+ NSCLC DFS显著获益（埃克替尼vs化疗=47.0 vs 22.1个月，HR=0.36，P＜0.001），但其OS数据尚不成熟，且在全分析集中，OS HR为0.91（95%CI 0.42-1.94）^[6]。第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC突破了一代EGFR-TKI疗效、复发、分期的局限，可以有效延长患者中位DFS至65.8个月^[8]，5年OS率提高至88%^[9]，并降低了患者局部和远处复发风险包括CNS转移风险^[8]，以及明确了IB期患者从术后辅助靶向治疗中的获益^[8,9]。

辅助靶向治疗的不断革新为早期NSCLC患者实现长生存带来信心，基于辅助靶向治疗的诸多突破性成果，如何利用好现有的诊疗技术从早期诊断到术后辅助集结多方力量，确认全程化管理的优选方案，使患者临床获益更大化，值得深入探讨。

九层之台，始于垒土：早期诊断 & 精准检测携手共筑全程优化管理基石

早期NSCLC全程管理是一种多学科诊疗相结合的、连续的、整体的治理模式，贯穿早诊、早检、早治以及后续管理等多个环节，是一个完整的过程，始于发现疾病，终于身心治愈。前期的重中之重是进行早期诊断和精准检测以明确疾病分期和分子分型，为后续的治疗规划奠定良好基础。

早诊早治可显著提高肺癌患者的预后生存，从肺癌患者的5年生存率可以看出，I期患者的5年生存率约为77%~92%，而IIIA~IVA 期患者仅为10%~36%，因此早期诊断尤为重要^[10]。肺癌的早期诊断通常需要结合影像学检查和病理学检查。肺癌影像学检查方法主要包括X线胸片、CT、MRI、超声、核素显像、PET等方法。就目前常用的影像学检查方法来说，其在肺癌的检出与诊断中均具有各自的优势和局限，彼此之间可互相补充、互相印证。因此，在肺癌诊断过程中，应根据不同的检查目的，合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法^[1]。肺癌病理学检查利用HE染色和免疫组化染色进行病理亚型分类，HE染色可以对肺癌进行初步诊断，但对于形态学不典型的病例则需结合免疫组化染色^[1]，再基于不同的亚型制定后续治疗方案。

有回顾性研究显示，EGFRm为病理II期和III期肺腺癌患者的不良预后因素^[11]。因此EGFRm+ NSCLC需尽早进行辅助靶向治疗以期改善预后。但欲行靶向治疗，需检测先行。因此，选择准确、快速、恰当的检测方法，尽早全面筛选出适用辅助靶向治疗的目标人群具有重要临床意义。《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》指出：对于含腺癌成分的NSCLC，IB~III期术后患者手术病理标本需常规行EGFR突变检测（1类推荐证据）^[2]。目前临床常用的EGFR基因突变检测方法包括Sanger测序法、qRT‑PCR法和二代测序（NGS）等[12]。检测方法应选择经国家官方批准的试剂和平台设备，也可使用获官方批准的NGS检测试剂平台^[2]。

承前启后，根本所在：辅助靶向治疗是EGFRm+ NSCLC实现全程优化管理的关键一环

基于全程管理前期的早期诊断和精准检测明确疾病分期、分子分型之后，全程管理将以延长患者生存甚至达到治愈作为终极目标。当早期NSCLC患者完成常规手术治疗之后，如何合理选择后续术后辅助治疗方案成为该阶段的首要任务。

对于早期EGFRm+ NSCLC，靶向治疗较化疗辅助治疗的有效性已得到一代EGFR-TKI多项研究探索的证实。II期EVAN研究共纳入102例完全切除的IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFRm+ NSCLC患者1:1随机分配给予厄洛替尼vs化疗辅助治疗，研究显示，厄洛替尼组较化疗组显著改善DFS，mDFS依次为42.4 vs 21.0个月（HR=0.268，P=0.0003）。III期EVIDENCE研究评估了埃克替尼较化疗辅助治疗完全切除的II-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFRm+ NSCLC患者的有效性与安全性。研究显示，埃克替尼较化疗辅助治疗DFS同样显著获益，mDFS依次为47.0 vs 22.1个月（HR=0.36，P＜0.001）。因此，一代EGFR-TKI早期探索提示，对于EGFRm+ NSCLC，术后给予辅助靶向治疗而不是辅助化疗更有助于患者的全程优化管理。

三代EGFR-TKI同样进行了早期探索。ADAURA研究是首个探讨辅助治疗可切除IB~IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR敏感突变阳性（Ex19del/L858R）NSCLC的III期研究。研究达到主要终点，对于II-IIIA期患者，奥希替尼组mDFS长达65.8个月，优于安慰剂组的21.9个月（HR = 0.23, 95% CI 0.18 ~ 0.30），疾病进展或死亡风险降低77%，其4年DFS率高达70%（图1）。在IB-IIIA期总人群中，奥希替尼组mDFS长达65.8个月，优于安慰剂组的28.1个月（HR = 0.27, 95% CI 0.21 - 0.34），疾病进展或死亡风险降低73%，其4年DFS率高达73%（图2）。此外，奥希替尼辅助治疗在所有亚组中均具有一致性DFS获益，且不受既往接受辅助化疗情况的影响^[8]。

图1. II-IIIA期人群的DFS分析（主要终点）

图2. IB-IIIA期总人群的DFS分析

今年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会与《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步发表了 ADAURA 研究的OS结果，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为85%和73%（HR = 0.49，95.03% CI 0.33-0.73，P＜0.001）（图3）。在IB-IIIA期全人群中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为88%和78%（HR = 0.49，95.03% CI 0.34-0.70，P＜0.001）（图4）。奥希替尼辅助治疗使II-IIIA期和IB-IIIA期患者死亡风险均显著下降51%。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组中具有一致性OS获益，无关患者是否接受辅助化疗或疾病分期，均不影响奥希替尼辅助治疗的OS获益。在安全性方面，奥希替尼的安全性分析与既往报道一致，未出现新的安全信号^[9]。

图3. II-IIIA期人群的OS分析

图4. IB-IIIA期总人群的OS分析

明确辅助靶向治疗的持续用药时间在全程管理中同样至关重要。一代EGFR-TKI辅助治疗时长通常为两年，但ADAURA研究采用了3年辅助治疗时长。在研究附录中，研究者阐述了使用3年的考量因素：首先，基于既往研究发现大部分复发通常发生在术后前三年；其次，参考其他实体瘤（如激素受体阳性乳腺癌、胃肠道间质瘤）辅助治疗研究，提示辅助治疗持续时间更长与结局改善相关，加之奥希替尼既往安全性良好，因此选择3年时长^[13]。术后辅助靶向治疗的最佳时长仍在持续探索中，但随着ADAURA研究随访时间的延长，基于奥希替尼在IB~IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC中获得的长达65.8个月的DFS、高达88%的5年生存率以及良好的安全性，提示奥希替尼辅助治疗3年时长应该可行。

 ADAURA研究的更新结果同时也报告了患者后续治疗，在OS分析数据截止时，奥希替尼组76例（22%）患者和安慰剂组184例（54%）患者接受了首次后续抗癌治疗。最常用的后续治疗方案是EGFR-TKIs^[9]。既往单臂SELECT研究也对辅助靶向治疗后复发患者的后续方案进行了探索，研究显示，患者复发后进行厄洛替尼再挑战中位治疗持续时间为13.1个月^[14]。关于术后辅助靶向治疗后续方案的精准选择，目前仍需进一步探索，期待未来的研究数据可以进一步充实、完善全程管理，使患者全程覆盖精准治疗。

小结   随着肺癌诊疗手段的不断丰富，早期NSCLC患者全程管理的重要性日益突出。全程管理贯穿早诊、早检、早治以及后续管理等多个维度。精准治疗，检测先行，尽早检测出适用辅助靶向治疗的目标人群是全程优化管理的重中之重。明确疾病分期、分子分型后，应先患者之需而行，秉持好药早用的原则，尽早给予患者合理的精准靶向治疗方案，使全程管理真正实现延长患者生存甚至治愈的终极目标。