ASH军之鉴｜从细胞到救命利器，CAR-T细胞疗法点燃R/R B-NHL患者的新希望

靶向CD19 CAR-T细胞疗法的出现彻底改变了B细胞淋巴瘤的治疗格局。然而，大量侵袭性B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者在接受自体靶向CD19 CAR-T细胞治疗后仍出现复发或难治，凸显了寻求替代方法以改善患者结局的迫切需求。在2023年第65届美国血液学会（ASH）年会上，全球从事血液肿瘤研究与治疗的专家学者汇聚于此，共同分享和探讨血液肿瘤领域的最新科研成果，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴美国圣迭戈ASH会议现场，从会议现场带来了三项关于自体CAR-T细胞治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的最新研究解读。

摘要号：221
自体PMB-CT01（BAFFRCAR T细胞）疗法的安全性和抗淋巴瘤疗效：一项首次人体I期研究

该研究是一项正在进行的首项人体I期、单中心、开放标签的临床研究（NCT05370430），旨在评估在B细胞淋巴瘤患者中使用自体PMB-CT01（BAFFRCAR T细胞）的安全性和疗效，研究者报告了前3例患者接受治疗的初步结果。PMB-CT01是一种靶向BAFF-R的自体CAR-T细胞疗法，在剂量递增阶段有3个剂量水平（DL），包括50x10⁶（DL1）、200x10⁶（DL2）和600x10⁶（DL3）CAR-T细胞。淋巴细胞清除方案包括环磷酰胺500 mg/m²/d和氟达拉滨30 mg/m²/d，共3天。研究的主要终点为不良事件的发生率和最大耐受剂量的确定，次要终点包括疾病缓解、微小残留病（MRD）阴性率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

研究共纳入3例患者，所有患者均接受了DL1（50x10⁶）的PMB-CT01治疗。中位年龄56岁（41-75岁），100%为男性。患者1和2患MCL，之前均接受过BTK抑制剂治疗，并且在CD19 CAR-T细胞治疗后疾病进展。2例患者在治疗前均有骨髓受累，分别接受过4线和10线治疗。患者3患富于T细胞/组织细胞B细胞淋巴瘤，既往接受过3线治疗，其淋巴瘤CD19和CD20均为阴性。

PMB-CT01的耐受性良好且是有效的（表1）。PMB-CT01输注后，3例患者均仅发生1级细胞因子释放综合征（CRS）。患者1和患者2分别接受2剂托珠单抗和1剂托珠单抗治疗后，所有CRS事件均得到缓解。患者1和患者2也发生了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些ICANS是自限性的，无需药物干预即可缓解。未发现剂量限制性毒性(DLT)。患者2在3个月时出现病毒性肺炎。

3例接受治疗的患者均对治疗有效。在CAR-T细胞输注后28天，患者1获得流式细胞术和二代测序（NGS）检测的MRD阴性完全缓解（CR），患者2获得流式细胞术检测的MRD阴性CR，患者3获得流式细胞术检测的部分缓解（PR），总缓解率（ORR）为100%。患者1和患者2的最佳缓解为CR，患者3在3个月时达到CR。患者1的缓解持续时间（DOR）为13个月+，患者2的DOR为8个月+，患者3的DOR为6个月+。

表1

全部3例患者均观察到稳健的CAR-T细胞扩增，在第12天（患者1）和第14天（患者2和3）达到扩增峰值（2.1×10⁶-8.9×10⁶拷贝/毫升血液）（图1）。

图1

PMB-CT01具有较高的多功能强度指数（PSI）（图2）。

图2

研究结论

PMB-CT01（BAFFRCAR T细胞）在DL1的治疗是安全的，并且在预后不良的患者中显示出强大的抗淋巴瘤活性，ORR为100%（3例CR），缓解与高水平的CAR-T细胞扩增峰值和CAR产品的高PSl相关。CRS和ICANS均为1级且可逆。

摘要号：2102
第三代靶向CD20 CAR-T（MB-106）治疗复发/难治性惰性B-NHL的疗效和安全性：一项多中心试验的I期结果

MB-106是一种具有4-1BB和CD28共刺激结构域的全人源第三代靶向CD20 CAR-T产品，在一项单中心试验（NCT03277729）中，接受剂量≥3.3x10⁶ CAR-T细胞/kg MB-106治疗的FL患者获得了较高的ORR（100%）和CR率（91%）。本研究试图在多中心试验中评估MB-106的疗效和安全性。该研究是一项I/II期、开放标签、多中心研究，采用3+3剂量递增设计，在表达CD20的复发/难治性（R/R）B-NHL患者中进行。允许患者接受过靶向CD19 CAR-T治疗。淋巴细胞清除（环磷酰胺300 mg/m²/d和氟达拉滨30 mg/m²/d，共3天）后，将MB-106按照以下两种DL之一给予患者：3.3×10⁶细胞/kg（DL1）和1.0×10⁷细胞/kg（DL2）。如果机构允许，MB-106将在门诊输注，每个剂量水平队列的第1例患者除外(过夜观察)。DLT监测持续至第28天。在第28天和后续随访时评估治疗缓解情况，研究者报告了最佳总体缓解情况。

研究结果

研究共纳入9例患者，患者的基线特征如表2所示。8例惰性NHL患者（5例FL，3例华氏巨球蛋白血症[WM]）接受了DL1的MB-106治疗。此外，1例毛细胞白血病变异型（HCL-v）患者在FDA批准后，接受了DL1的治疗（不符合放行标准的药品）。这9例患者既往接受过中位4（1-9）线治疗。高危特征包括一线治疗后24个月内疾病进展（POD24，n=1)、既往接受过自体造血干细胞移植（n=1）和既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗（n=2）。

表2

MB-106的疗效如表3所示。5例FL患者经PET-CT和骨髓活检均获得CR，包括既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗的FL患者。1例WM患者既往接受过包括自体造血干细胞移植在内的9种治疗，疾病负担较重，获得了非常好的部分缓解（VGPR），PET-CT提示完全代谢缓解，骨髓淋巴瘤形态学清除，IgM副蛋白消失。既往依赖输血的HCL-v患者疾病持续稳定，骨髓内病变减少，并在6个月时达到完全不依赖输血。

表3

MB-106的安全性如表4、5所示。DL1未观察到DLT。5例患者发生了1级CRS，未发生ICANS，无相关严重不良事件（SAE）报告。未预防性给予托珠单抗或地塞米松治疗。尽管未预防性使用G-CSF，但到目前为止未出现长期（淋巴细胞耗竭后＞28天）的中性粒细胞减少。

表4

表5

所有患者均出现MB-106扩增，峰值出现在输注后7-14天。CAR-T细胞在6个月时仍持续存在。

研究结论

第三代靶向CD20 CAR-T MB-106能使R/R惰性B-NHL患者获得包括CR在内的缓解，CAR-T细胞持续存在，尽管未预防性使用托珠单抗或地塞米松，MB-106在惰性NHL患者中仍具有可耐受的安全性，未发生3级或4级CRS，也未发生任何级别的ICANS。在这项多中心试验和最初的单中心试验中，在既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗的患者中均观察到CR。本研究允许门诊给药，并且发现这是可行的。虽然纳入的患者数量较少，无法得出任何明确的结论，但在两个剂量水平之间，未观察到明显的安全性或疗效差异。

摘要号：2096
AT101在R/R B-NHL成人患者中的首项人体I期研究

AT101是一种具有4-1BB共刺激域的自体靶向CD19 CAR-T产品，该产品使用了h1218抗体，该抗体对CD19的膜近端表位（氨基酸T51、S53、E55、K59和K63）具有特异性。鉴于其有前景的临床前研究结果，研究者在一项针对组织学确诊的R/R B-NHL患者的首项人体、多中心、I/II期剂量递增临床试验（NCT05338931）中评估了AT101的疗效。在I期研究中，患者接受了单次静脉输注AT101（第0天)，基于标准3+3设计，分为3个DL：DL1（0.2×10⁶细胞/kg）、DL2（1.0×10⁶细胞/kg）和DL3（5.0×10⁶细胞/kg）。所有患者在第-4、-3和-2天接受了静脉注射氟达拉滨（250 mg/m²）和环磷酰胺（25 mg/m²）的淋巴细胞清除方案。研究的主要目的是确定AT101的最大耐受剂量，次要目的是评估AT101的药代动力学和初步疗效。

研究结果

在2023年9月27日数据截止时，12例患者（中位年龄62.5岁[范围39-84岁]；弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL，n=7，58.3%]、FL[n=3，25.0%]、MCL[n=1，8.3%]和边缘区淋巴瘤[MZL，n=1，8.3%]）接受了AT101。既往接受过2线治疗的患者为5例（41.7%），既往接受过≥3线治疗的患者为7例（58.3%），既往未接受过细胞治疗。5例（41.7%）既往接受过自体造血干细胞移植，2例（16.7%）为难治性疾病，2例（16.7%）接受了桥接治疗。

3例患者发生了1/2级CRS，1例患者发生了≥3级CRS，2例患者发生了1/2级ICANS，1例患者发生了≥3级ICANS（表6）。

表6

AT101的不良反应患者可耐受，AT101在DL1和DL2表现出良好的疗效（图3）。

图3

研究结论

AT101在R/R B-NHL患者中耐受性良好，不良反应有限且可控，显示出可观的疗效。AT101在DL1和DL2的CR率分别为50.0%和100%，ORR分别为83.3%和100%。这些结果支持在计划的II期扩展队列中对AT101进行评估。

专家点评

马军教授

淋巴瘤是目前国际上发病率增长最快的三大肿瘤之一，越来越受到研究者和临床医生的重视。目前中国淋巴瘤治疗仍面临许多难题，其中一个难题就是对于复发/难治患者新的治疗方案的探索以及疗效的进一步提升。随着研究者对疾病机制的深入了解，已有众多针对性的新药以及疗法如雨后春笋般出现，为R/R淋巴瘤患者提供了更多治疗选择，其中靶向CD19 CAR-T细胞疗法展现出的良好疗效以及安全性无疑为患者带来了新的曙光。

尽管靶向CD19 CAR-T细胞疗法已在淋巴瘤领域显示出可观的疗效，但仍有部分患者在CAR-T治疗后复发/难治，寻求新的替代方法以改善患者的生存结局已迫在眉睫。以上三项研究分别探索了靶向BAFF-R CAR-T、第三代靶向CD20 CAR-T以及使用了h1218抗体的靶向CD19 CAR-T在R/R B-NHL患者中的疗效，研究结果均显示出了可观的治疗潜力以及可控的安全性，值得进一步研究。此外，今年ASH大会上还公布了多项关于CAR-T治疗淋巴瘤的新进展，这些研究结果无疑为淋巴瘤患者打了一剂强心针，鼓舞了患者的生存信心。未来，相信随着淋巴瘤临床试验的不断推进、CAR-T治疗发展的日益成熟以及包括通用型CAR-T在内的改良的CAR-T细胞疗法的不断研发，可以惠及更多的淋巴瘤患者，让淋巴瘤患者可以获得更久、更好的生存以及更高的临床治愈，为淋巴瘤患者带来新生！

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员