SABCS2023 丨NATALEE研究最终iDFS结果公布，HR+/HER2-早期乳腺癌中高危患者持续获益

第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023 年12月5日-12月9日成功举办，会上公布了多项HR+/HER2-乳腺癌相关的重要研究成果。其中，NATALEE研究公布了瑞波西利+非甾体芳香酶抑制剂（NSAI）在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的最终无侵袭性疾病生存期（iDFS）分析¹，证实瑞波西利+NSAI在HR+/HER2-早期乳腺癌患者的3年辅助治疗中表现出持续显著改善，且不同亚组获益一致。该里程碑式的结果有望改变Ⅱ/Ⅲ期HR+/HER2-早期中高危乳腺癌患者的治疗格局。本文特梳理相关研究结果，以飨读者。

研究背景

超过90%的乳腺癌患者可以在早期阶段被诊断^2,3，其中70%为HR+/HER2-乳腺癌⁴。早期乳腺癌的治疗目标是治愈，但即使接受标准的辅助内分泌治疗，临床仍有约30%的高危患者发生复发，并进展为无法治愈的转移性疾病⁵，因此亟需降低乳腺癌复发风险的治疗手段。

 瑞波西利联合内分泌治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS获益和生活质量^6-16，其疗效鼓舞研究者不断探索该类药物在早期辅助治疗中的应用。NATALEE研究旨在评估瑞波西利联合内分泌对比内分泌辅助治疗HR+/HER-2早期乳腺癌的疗效和安全性。

研究设计

该研究为一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期临床试验，共纳入来自20个国家/地区的5101例具有复发风险的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1随机分为两组，分别接受瑞波西利（400mg/天，给药3周+停药1周，持续3年）+内分泌治疗（来曲唑2.5 mg/天或阿那曲唑1mg/天，持续≥5年，男性和绝经前女性同时接受戈舍瑞林治疗）或单独内分泌治疗。

纳入患者标准：

➤ HR+/HER2-早期乳腺癌成人患者。

➤ 过往内分泌治疗的时间最多12个月。

➤ ⅡA期患者、N0（无淋巴结转移）伴（1）组织学2级及高危风险因素（①Ki-67≥20％；②Oncotype DX乳腺癌复发评分≥26或基因组风险分析为高危）；（2）组织学3级。或ⅡA期患者，淋巴结转移状况为N1。

➤ ⅡB期患者，淋巴结转移状况为N0或N1。

➤ Ⅲ期患者，淋巴结转移状况为N0、N1、N2或N3。

主要终点是根据STEEP标准评估的iDFS；次要终点包括无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DDFS）、总生存期（OS）、健康相关生命质量（HRQoL）、安全性和耐受性，以及药代动力学。

图1 NATALEE研究设计

研究结果

在此前的2023 ASCO会议上，NATALEE已经公布了第二次中期疗效分析数据¹⁷。瑞波西利+内分泌治疗组的iDFS明显长于单独内分泌治疗（90.4% vs 87.1%），绝对值差异为3.3％（图2），且iDFS获益在不同分层因素和其他亚组中基本保持一致。患者复发风险降低25.2%（HR，0.748；95% CI，0.618~0.906；P=0.0014）。瑞波西利+内分泌治疗方案在次要终点上也显示出改善趋势。同时，瑞波西利400mg剂量在3年辅助治疗中安全性良好，未发现新的安全信号。

图2 NATALEE研究第二次中期iDFS数据

本次SABCS大会则进一步披露了NATALEE研究最终iDFS数据¹。截至2023年7月21日，在瑞波西利+NSAI组的2549例患者中，1091例（42.8%）患者完成了3年的瑞波西利治疗，905例（35.5%）患者早期停用瑞波西利或瑞波西利+NSAI，528例（20.7%）患者仍在接受瑞波西利治疗。NSAI组1748例患者（68.5%）仍在接受治疗。

 iDFS的中位随访时间为33.3个月，比第二次中期分析增加了5.6个月。共观察到509例iDFS事件，其中瑞波西利 + NSAI组有226例（8.9%），NSAI单独组有283例（11.1%）。结果显示，瑞波西利+NSAI组和NSAI组3年的iDFS率分别为90.7%（95% CI，89.3%-91.8%）和87.6%（95% CI，86.1%-88.9%）；与单独使用NSAI相比，瑞波西利+NSAI组3年iDFS显著获益（HR，0.749；95% CI，0.628-0.892；P=0.0006）。

 在患者亚组中观察到一致的获益，包括那些患有淋巴结阴性、Ⅱ期或Ⅲ期疾病的患者（表1）。DDFS和RFS的次要终点更有利于瑞波西利+NSAI（表）。OS数据尚不成熟，瑞波西利+NSAI和NSAI单独组分别发生84例（3.3%）和88例（3.4%）OS总事件。自之前的中期分析以来，没有观察到新的安全信号，19.5%的患者因不良事件而停用瑞波西利（比之前的中期分析增加<1%）。

表1 NATALEE研究3年iDFS分析

研究结论

随着相当一部分患者完成了3年的瑞波西利治疗，NATALEE研究的最终iDFS数据显示，瑞波西利+NSAI在HR+/HER2-早期乳腺癌患者的3年辅助治疗中表现出持续显著改善，且不同亚组获益一致。安全性数据则证实了瑞波西利400mg剂量在早期乳腺癌中良好的耐受性及可管理的毒性。

总结与展望

相较于其他CDK4/6抑制剂在早期HE+/HER2-早期乳腺癌领域的研究¹⁸，NATALEE研究的最大亮点为扩大了适应人群的范围，研究中纳入了ⅡA、ⅡB包括淋巴结阴性的相对中危的患者。为了覆盖HR+/HER2-早期乳腺癌的复发高峰，保证三年的辅助治疗时长，瑞波西利的辅助剂量确定为400mg，并在NATALEE研究中显示出良好的疗效和依从性，相信这种乳腺癌辅助治疗中的创新会有重要影响

 从早期数据来看，NATALEE研究可以实现疾病复发率和转移率的降低，这对患者的后续治疗都很重要。而此次SABCS大会上，NATALEE研究公布了基于500例iDFS事件的3年数据，并对该治疗方案进行最终分析。该临床结果证实了瑞波西利在持续降低更广泛的HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险的潜力，及其良好的安全性。期待NATALEE研究的5年随访数据能再次惊艳世界，为瑞波西利未来临床实践提供更为夯实的循证医学证据，助力早期乳腺癌患者减少复发风险。