奕启大CAR秀 | 张薇教授：放疗桥接方案助力阿基仑赛打破原发难治性DLBCL患者治疗困局

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，在以CD20单抗为基础的免疫化疗时代，4%-12%的患者对一线R-CHOP方案难治；在对R-CHOP有应答的患者中，17%-40%可能在完全缓解（CR）后复发或在部分缓解（PR）后进展（PD）1。基于ZUMA-7研究结果，阿基仑赛已于2023年6月获批用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤（包括DLBCL）患者。尽管阿基仑赛制备时间较短，但部分高危患者可能因肿瘤负荷高、伴大包块、疾病进展迅速而无法等待CAR-T细胞制备完成和回输，因此需选择性给予桥接治疗。本期特邀北京协和医院张薇教授分享一例接受放疗桥接阿基仑赛治疗的原发难治性DLBCL患者的诊治过程，并解读阿基仑赛的疗效和安全性。

一般情况

患者，男，63岁。

主诉：确诊DLBCL 8个月，8个周期化疗后PD。

现病史：患者于2021-2无明显诱因发现左颈部约3×2cm肿物，表面欠光滑，边缘清，质硬，活动度较差，无压痛。颈部超声示左颈部多发低回声结节，大者约3.8×2.3×3.9cm，形态欠规则，呈融合状，边界清，内部回声不均匀。胸部CT示左肺下叶小结节，边缘欠光滑，不除外恶性。PET-CT示左颈血管间隙及颈深多发肿物及结节代谢增高（SUV 29）。2021-4外院左颈五区淋巴结病理活检回报符合坏死性淋巴结炎，未予治疗。后因左颈部肿物较前增大，自行口服抗生素及中药治疗后稍缩小。2021-7起自觉颈部淋巴结明显增大，逐渐出现胀痛感。为进一步诊治于2021-9收住我院。

影像学检查

PET-CT检查示左肺下叶高代谢结节，考虑恶性肿瘤；左侧腮腺内、左侧咽旁间隙、颈部左侧II-V区及左侧锁骨上区高代谢淋巴结，部分融合。

颈部淋巴结超声示双侧颈部见多个肿大淋巴结，部分融合，左侧较大者约2.9×1.5cm，边界尚清，形态欠规则，其内结构不清；右侧较大者约1.7×0.7cm，边界尚清，结构尚可。

双侧腋下淋巴结超声见肿大淋巴结，左侧较大者约1.8×1.9cm，右侧较大者约1.5×0.9cm，边界尚清，形态结构欠清。

病理检查

颈部淋巴结病理活检考虑为DLBCL，生发中心来源，切片伴广泛坏死。

免疫组化：BCL2（+）、BCL6（60%+）、CD3（部分+）、CD5（部分+）、CD10（弥漫+）、CD20（弥漫+）、CD3（Ki-1）、C-MYC（15%+）、Ki-67（80%+）、Mum-1（+）、P53（散在-）、CD19（+）、CD21（+）、AE/AE3（-）。

原位杂交：EBER ISH（-）。lg/TCR基因重排（-）。

FISH：BCL2、BCL6、C-MYC（-）。

疾病诊断

DLBCL（GCB亚型，双表达，双打击，Ann Arbor分期 II期A组，IPI评分 1分，低危）

治疗历程

➤2021-10-20起予R-CHOP方案治疗，3个周期后仅达PR，8个周期后出现PD，考虑原发性难治；期间多次发生粒细胞缺乏症，予短效升白针后好转。

➤后于2022-4-21予G-DHAP挽救化疗，自述颈部肿物无明显变化，外周血NGS检测示TET2 0.3%。

➤对于一线治疗后<12个月复发或原发性难治患者，NCCN指南推荐CAR-T细胞疗法。故后续为患者选择阿基仑赛治疗。

  ·2022-5-30至2022-6-10予放疗桥接：针对CTV（左侧颈部II、III、IV、V区、左侧咽旁间隙、腮腺区）放疗，处方剂量30Gy，20次；后将其外放3-5mm，生成PCTV，要求处方剂量100%覆盖PCTV，每日两次，间隔6-8小时；患者有吞咽咽痛、齿龈敏感、口干等症状；

  ·2022-6-22至2022-6-24予氟达拉滨、环磷酰胺预处理，共3天；

  ·2022-6-27回输阿基仑赛。回输前1小时口服对乙酰氨基酚（500-1000mg），并静脉注射苯海拉明（12.5-25mg）。

安全性监测：患者于阿基仑赛回输后第2天无诱因出现发热症状，最高38.9℃，予非甾体抗炎药对症退热、美罗培南经验性抗感染治疗后体温降至正常，考虑细胞因子释放综合征（CRS；1级）；后于第3-4天持续发热伴血压降低，考虑2级CRS，加用地塞米松，不除外感染，加用盐酸万古霉素；但第3天夜间患者体温仍持续升高至39.4℃，后予托珠单抗治疗，此后体温逐步降至正常。此外，患者于回输后第11天FBG水平减低至0.98g/L，D-二聚体升至3.87mg/L，FDP升至10ug/mL，后于约2周后恢复正常。该患者未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

炎症因子变化趋势

CAR-T细胞浓度监测：CAR-T细胞在患者体内扩增迅速，在血中的绝对浓度于回输后第8天达到峰值。

CAR-T回输后1个月疗效评价：2022-8-2复查PET-CT示左颈深部软组织密度影，较前（2021-12-22）范围减小，代谢减低，原病灶内两处代谢增高灶未见；左肺下叶代谢稍高实性结节，大致同前，不除外为肺原发恶性病变；右肺上叶及下叶胸膜下多发无代谢活性微结节，部分伴钙化，良性可能大，大致同前；原右肺中叶及双肺下叶慢性炎性斑片及磨玻璃影，此次不明显；左肺肺大泡，大致同前；原双肺门炎性淋巴结代谢活性较前减低；原左上牙槽炎代谢明显减低；原盲肠局灶性生理性摄取未见明确显示；前列腺增生伴钙化，大致同前；原中央及四肢近端骨髓代谢增高，继发改变可能，此次未见；右股骨头骨岛同前；颈、胸、腹部和盆部其余部位未见明确代谢异常增高病灶。考虑治疗后缓解。

CAR-T回输后约2个月疗效评价：2022-8-24颈部彩超示双侧未见明确肿大淋巴结。左侧颈部皮下软组织明显肿胀，最厚处约2.3cm，延及周边肌肉组织。

CAR-T回输后1年疗效评价：2023-7-26复查PET-CT示颈部肌肉间隙清晰，未见明确肿大及放射性摄取增高结节，原（2023-2-20）左颈深部病变周围（III区）代谢稍高小淋巴结此次不明显；原双侧上颌窦炎此次未见；原左肺下叶不规则实性结节已手术切除；原右肺上叶胸膜下多发良性微结节，基本同前；双侧肺门及纵隔内散在淋巴结，较前代谢增高，考虑为炎性病变；主动脉及冠状动脉管壁多发钙化灶，前列腺增生伴多发小钙化灶形成，均大致同前；脊柱退行性变；L3椎体内无代谢活性囊性小空腔，基本同前，考虑良性病变；右侧股骨头内骨岛同前；颈、胸、腹部和盆部其余部位未见明确代谢异常增高病灶。CAR-T回输后1年，患者持续CR。

专家用药体会

R-CHOP是DLBCL的经典治疗方案，但该方案对双表达淋巴瘤和双打击淋巴瘤的治疗效果并不理想。该患者对一线标准免疫化疗方案原发性难治，治疗8个周期后出现PD，且对强化挽救化疗无效。中国真实世界多中心REAL-TREND研究显示，原发难治性DLBCL患者预后较差，中位总生存期（OS）仅5.9个月¹。对于一线治疗后≤12个月复发的DLBCL患者，传统大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT）的挽救方案疗效也不够理想，接受ASCT后患者3年无事件生存（EFS）率仅20%²，亟需寻求新的治疗方案。

CAR-T疗法是一种新型细胞免疫疗法，被NCCN指南推荐用于12个月内复发或原发性难治患者的二线治疗。ZUMA-7研究显示，与标准治疗相比，阿基仑赛可显著提高一线治疗难治性或一线免疫化疗后12个月内复发的大B细胞淋巴瘤患者的缓解率（总缓解率[ORR] 83% vs 50%；CR率 65% vs 32%），并改善其长期生存（中位EFS 8.3个月 vs 2.0个月；4年OS率 54.6% vs 46%），且即使在双/三打击（HR 0.28）和双表达（HR 0.42）淋巴瘤等预后不良的患者亚组中，阿基仑赛仍有EFS优势^3,4。故后续为该患者选择阿基仑赛治疗。

考虑到患者较高的肿瘤负荷，计划在CAR-T细胞回输前给予桥接治疗。对于桥接方案的选择，研究表明，与化疗相比，桥接放疗患者接受阿基仑赛治疗后PFS有所改善（P=0.05）⁵，放疗可作为一种安全有效的桥接方案，常被用于伴有大包块的患者。一项回顾性研究显示，CAR-T前桥接放疗可为侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者提供优良而持久的局部控制，中位随访12个月时，桥接放疗结束后1年局部控制率为84%，超过180天未发生野内复发；CAR-T细胞输注后1年PFS率为48%，1年OS率为72%。三打击淋巴瘤和病灶较大患者的野内复发风险可能更高，或可从更高剂量的放疗中获益⁶。

该患者经多程化疗未达CR，后续经桥接放疗及阿基仑赛治疗后获得明显缓解，CAR-T细胞回输1个月后PET-CT示左颈深部软组织密度影较前范围减小且代谢减低，回输2个月后彩超示双侧颈部未见明确肿大淋巴结；同时，治疗期间发生的CRS事件也得到了良好的管理和控制。目前患者已持续CR状态1年余，放疗桥接阿基仑赛治疗在原发难治性DLBCL患者中安全有效。

张薇 教授

北京协和医院 血液科

主任医师 硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植

主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志60余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。