ASH军之鉴丨崭露头角，马军教授解读三特异性抗体在MM治疗中的进展及前景

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%-15%，生存率较低。尽管骨髓瘤的治疗取得了较大进展，患者生存获益显著提升。然而，MM仍然不可被治愈，复发和难治是治疗过程中的重大挑战，仍需要新的治疗方案。

在第65届美国血液学会（ASH）年会上，全球从事血液肿瘤研究与治疗的专家学者汇聚于此，共同分享和探讨血液肿瘤领域的最新科研成果，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴会议现场，并带来了两项关于三特异性抗体治疗MM的最新研究解读。

靶向BCMA/GPRC5D/CD3三特异性抗体JNJ-79635322治疗MM的临床前研究

JNJ-79635322是一种靶向BCMA/GPRC5D/CD3的三特异性抗体，利用经CD3臂改造的三特异性T细胞结合抗体对浆细胞进行双重抗原识别，有可能通过亲和力增强与肿瘤的结合，从而有效清除恶性克隆群，并防止肿瘤抗原丢失介导的耐药性。研究者进行了体内外实验来探究JNJ-79635322的抗肿瘤活性。

01研究结果

JNJ-79635322在体外多种骨髓瘤细胞系中诱导了强大的剂量依赖性的细胞毒性（图1），同时伴有T细胞活化。重要的是，JNJ-79635322能够有效地去除双靶点（BCMA和GPRC5D）和单靶点（BCMA或GPRC5D）表达的细胞，对双靶点的H929 WT细胞具有强大的细胞毒性（图2）。在T细胞共培养实验中，JNJ-79635322去除了MM患者骨髓样本中的CD138+浆细胞。

图1

图2

在体内实验中，JNJ-79635322诱导双靶点小鼠肿瘤消退（图3），在H929单靶点小鼠模型中阻止肿瘤进展。

图3

02研究结论

在体外和体内的临床前研究中，JNJ-79635322能够去除表达双靶点（BCMA和GPRC5D）和单靶点（BCMA或GPRC5D）的MM细胞。JNJ-79635322治疗骨髓瘤患者的剂量递增1期研究正在进行中（NCT05652335）。

靶向BCMA/白蛋白/CD3三特异性抗体HPN217治疗MM的剂量递增部分1期研究

HPN217是一种靶向BCMA的三特异性T细胞衔接器（TCE），包含3个结合域：抗BCMA结合域（用于与MM细胞结合），抗白蛋白结合域（用于延长半衰期）和抗CD3结合域（用于T细胞结合和活化）。HPN217是一种小球状蛋白（约50 kDa），其设计目的是通过最大限度减少脱靶毒性和细胞因子释放综合征（CRS）来增加治疗时间窗。

研究者旨在评估HPN217在剂量递增队列中使用固定剂量和阶梯剂量（初始剂量和目标剂量）方案的安全性、药理学和早期临床活性，并扩展选定的方案进行进一步评估。既往接受过至少3种治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38靶向治疗）的RRMM患者符合纳入标准。允许有过BCMA靶向药物暴露史。HPN217每周或每两周静脉给药1次。主要目的包括评估安全性、耐受性、药代动力学（PK）和确定推荐的2期剂量（RP2D），次要目的包括初步疗效。

01研究结果

剂量递增已完成。97例患者被纳入15个剂量递增队列以及从剂量递增中扩展3种最高目标剂量水平方案（每周12mg；每2周24mg；每周24mg，1个周期，之后每2周24mg）的扩展队列。

截至2023年6月26日，在所有队列中，94例患者接受了治疗，并且既往接受过中位（范围）6（2-19）线治疗（62%接受过五药治疗，17%接受过BCMA靶向治疗，68%接受过移植）。中位年龄为70（38-85）岁。36例患者（38%）仍在治疗中。

表1总结了所有队列以及12mg和24mg队列中最常见（≥25%）的治疗期间的不良事件（TEAE）。剂量递增队列在2.86mg固定剂量下的2例患者出现可逆性转氨酶升高的剂量限制性毒性（3级，n=1；4级，n=1），提示在最高阶梯剂量队列中选择2.15mg作为初始剂量；在阶梯剂量队列中尚未达到最大耐受剂量（MTD）。除1例24mg组3级CRS事件外，其余CRS事件均为1-2级。ICANS 1级2例。

表1

剂量≥2.15mg时可观察到应答。在12mg和24mg队列中，55%（22/40）的疗效可评估患者目前达到了经证实的缓解（PR或更好），包括2例既往接受过靶向BCMA CAR-T细胞治疗的患者。对最近纳入的患者进行的疾病评估正在等待中。在有应答的患者中，73%（16/22）经证实的缓解为VGPR或更好。在所有剂量水平下，已确认缓解的患者的中位治疗时间为40（范围：8.3-114）周，其中9例患者的治疗时间超过12个月，随着数据的成熟，可以对近期纳入的患者进行更长时间的随访。

HPN217在各剂量组均表现出线性和剂量成比例的PK，半衰期中位数为68（范围：26-197）h。与后续/目标剂量相比，初始/启动剂量的瞬时细胞因子增加较高。

02研究结论

HPN217是一种新型的延长半衰期的靶向BCMA的T细胞衔接器。在阶梯剂量队列中未达到MTD。12mg和24mg目标剂量的耐受性良好，不良事件可控，与较低剂量水平的不良事件相似，并且与稳定和持久的临床应答相关。

专家点评

马军教授

MM是一种恶性浆细胞疾病，是发病率位居第二的血液恶性肿瘤。目前MM的治疗已有了显著进展，但复发难治性MM仍是临床面临的困境。近年来，免疫治疗为复发难治性MM提供了诸多治疗选择，主要包括CAR-T细胞、单抗类药物、双抗类药物等。

随着抗体治疗研究不断深入，三特异性抗体药物逐渐成为抗体领域的“新星”。三特异性抗体是在双特异性抗体的基础上增加了一个特异性抗原结合位点，拥有三种特异性抗原结合位点，有望在增加靶标的基础上，增强肿瘤免疫治疗的特异性和有效性。热门靶点包括BCMA、GPRC5D、CD38等。目前，全球三特异性抗体药物研发尚处于起步阶段，未有产品获批上市。在今年ASH年会上，有多项关于三特异性抗体治疗MM的研究亮相，以上两项有关三特异性抗体治疗MM的研究显示出有前景的临床前和临床研究数据，有望为MM免疫治疗提供新方向。期待未来会有越来越多的三特异性抗体/多抗药物进入临床，改善MM治疗的疗效和安全性。

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员