【奇愈记】BV足周期治疗R/R cHL，更深、更持久缓解实现潜在治愈：BV“三明治”方案治疗适合移植R/R cHL病例分享

当前自体造血干细胞移植仍在淋巴瘤治疗中占据重要地位，对于适合移植复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者，在移植前尽可能达到完全缓解（CR）对疾病的长期控制至关重要，但常规挽救化疗方案在R/R cHL中的CR率仅有10％～41％¹，缓解深度不足致患者移植后获益不够理想。CD30靶向抗体偶联药物维布妥昔单抗（BV）的出现为患者带来了新的希望，在化疗基础上联合BV有助于提高缓解率，并可转化为生存获益。本次特邀湖南省肿瘤医院周辉教授和贺军侨教授分享一例BV联合苯达莫司汀方案治疗化疗、免疫治疗后进展的R/R cHL患者的诊治过程，并解析适合移植R/R cHL的优化治疗策略及长周期BV用药的疗效。

专家简介

周辉 教授

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任

肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师

湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

湖南省淋巴瘤诊疗中心主任

淋巴瘤精准诊疗湖南省工程研究中心主任

湖南省淋巴肿瘤临床医学研究中心主任

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员

中国医促会肿瘤内科分会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会候任主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

CSCO抗白血病联盟委员

中国抗癌协会青年理事会理事

贺军侨 教授

湖南省肿瘤医院副主任医师 

全国抗癌协会淋巴瘤青年专业委员会委员 

湖南省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 

发表文章10余篇，参与多个湖南省科技和卫生厅课题研究从事肿瘤化疗、造血干细胞移植和肿瘤疫苗的研究，擅长淋巴瘤血液肿瘤、肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、食道癌、恶性黑色素瘤、肾癌、鼻咽癌、睾丸癌等肿瘤内科治疗。

病例分享

01病例介绍

➤女性，58岁。

02现病史

➤2020.08患者因“发现颈部淋巴结肿大20余天”就诊于外院。右颈部包块穿刺活检免疫组化示CK-，EMA 大细胞+，Vim+，LCA+，CD20+，CD3 T细胞+，CD79a B细胞+，CD43 部分+，CD5 T细胞+，CD10-，CyclinD1 大细胞+，Bcl6-，MUM1±，Bcl2 +70%，CD30 大细胞+，CD15 大细胞+，C-myc 大细胞+60%，Ki-67 +30%，原位杂交示EBER-。PET-CT示双侧颈深间隙、锁骨上窝、腋窝、纵隔、双肺门区、腹膜后、髂血管周围、盆腔多发肿大淋巴结并葡萄糖代谢增高，脾脏增大并多发葡萄糖代谢增高灶，胸骨、脊柱多椎体及部分附件、骨盆、双侧股骨及肱骨上段、右侧第6-7前肋、左侧肩胛骨部分骨质破坏并多发葡萄糖代谢增高，双肺多发结节并葡萄糖代谢增高，脊柱、双侧髋关节及右侧肩胛骨旁软组织局部葡萄糖代谢增高，右侧鼻咽局部葡萄糖代谢増高，以上均考虑淋巴瘤，Deauville评分4-5分；双侧股骨头变形并囊性变，局部葡萄糖代谢缺损，多考虑股骨头缺血性坏死。综合诊断为cHL，IVA期，肺、骨受侵，结节硬化型。

➤2020.09起，予CHOP（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）方案化疗3个周期后提示疾病进展（PD）。

➤2020.11予再次病理活检，左侧淋巴结免疫组化示CD3-，CD20-，LCA-，Bcl2-，Bcl6 部分+，MUM-1+，CD15+，CD30+，CD21 滤泡树突网+，Pax5-，EMA-，CD10-，Ki-67 +30%。病理诊断为混合细胞型cHL。PET-CT示淋巴结、双肺、脾脏、骨、软组织病灶葡萄糖代谢均较前有所减低，肿大淋巴结较前缩小，Deauville评分4-5分；双侧胸膜腔少量积液；双侧股骨头变形并囊性变，局部葡萄糖代谢缺损，多考虑股骨头缺血性坏死。

2020.09-2020.11

➤2020.11起，予3个周期ABVD（多柔比星+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪）方案化疗后疗效评估为疾病稳定（SD）。

➤2021.02起，予4个周期ABVD联合PD-1单抗治疗，此后予PD-1单抗治疗至2021.09，患者于2021.09.27复查CT，疗效评估仍为SD。

➤2021.12.20，患者复查PET-CT考虑再次PD，为进一步诊治收入我院。

03实验室检查

➤生化：LDH 正常

➤血沉：正常

➤EB病毒DNA：正常

04影像学检查

➤PET-CT示左锁骨上、左腋窝、肝门、腹膜后多发肿大淋巴结，于相应部位见异常放射性浓聚影，Deauville评分5分，考虑淋巴瘤复发；脾肿大，于相应部位见结节状异常放射性浓聚影，Deauville评分5分，考虑淋巴瘤浸润；双颈多发淋巴结，于相应部位见淡淡放射性浓聚影，考虑淋巴瘤可能性大；双肺间质性肺炎；纵隔淋巴结增生；左侧胸膜稍增厚；双侧股骨头缺血性坏死。

05病理检查

➤左侧腋窝淋巴结穿刺活检免疫组化示CD20 弱+，CD79a-，Pax-5 弱+，CD45-，MUM-1+，CD30+，CD15+，Bob.1-，Oct-2-，CD10-，CD2±，EMA-，ALKp80-，Bcl-2 弱+，Ki-67+，CD3-，CD21 FDC网+。原位杂交示EBER-。

➤骨髓细胞学示增生活跃骨髓象，未见异常淋巴细胞明显增多。

➤骨髓流式未见异常。

06诊断

➤cHL，化疗、免疫治疗后进展，IVA期，肺、骨受侵，结节硬化型

07治疗经过

➤2021.12起，予BV联合苯达莫司汀治疗，2个周期后疗效评估为部分缓解（PR），4个周期后达CR，查PET-CT示原左锁骨上、左腋窝肿大淋巴结较前明显缩小/减少，于相应部位见淡淡放射性浓聚影，Deauville评分2分，考虑淋巴瘤治疗后局部肿瘤细胞处于代谢抑制状态；脾稍大，于相应部位未见异常放射性浓聚影；原肝门、腹膜后淋巴结已不明显；多个颈、胸、腰椎骨质密度增高大致同前，于相应部位未见异常放射性浓聚影；纵隔淋巴结增生、左侧胸膜稍增厚同前。

2021.12-2022.04

➤2022.04顺利行造血干细胞采集。随后继续接受BV联合苯达莫司汀治疗2个周期，疗效评估仍为CR。后于移植后接受BV持续治疗1年，患者持续CR。

结合该病例，周辉教授从临床研究数据出发，分享了适合移植R/R cHL的优化治疗策略以及自身BV用药体会。

BV联合方案助力提升R/R cHL患者移植前获益

对于R/R cHL患者，常规挽救化疗下CR率尚不理想，以BV为基础的联合方案可提高CR率，使更多患者获得移植机会，助力其在移植后实现长期无进展生存（PFS）。如BV联合化疗方案，BV联合ESHAP²治疗CR率可达71%，7年PFS率和总生存（OS）率分别可达70%和88%；BV联合DHAP^3,4治疗患者代谢CR率达81%，3年PFS率和OS率分别为77%和95%；BV联合苯达莫司汀⁵方案CR率为74%，中位随访20.9个月时，预估接受移植患者的2年PFS率为69.8%，且有87%的患者仅在治疗2个周期后即实现CR。在化疗方案的选择上，通常考虑既往未使用过的方案，当选择苯达莫司汀时，一般不超过4个周期，以免对干细胞造成影响。此外，BV联合PD-1单抗如纳武利尤单抗⁶治疗也可带来较高的CR率（67%），并转化为生存获益，患者预估3年PFS率为77%，直接序贯移植患者的预估3年PFS率达91%。

*ESHAP：依托泊苷+甲泼尼龙+阿糖胞苷+顺铂，DHAP：顺铂+阿糖胞苷+地塞米松

BV-移植-BV“三明治”疗法为R/R cHL治疗提供优化思路

在移植前应用BV获得缓解，并在移植后行BV持续治疗以进一步提高疗效即“三明治”疗法。在一项针对R/R cHL的单中心回顾性研究⁷中，入组患者在移植前接受BV联合IGEV、ESHAP或苯达莫司汀治疗后均获得缓解，其中70%达到代谢CR，移植后所有患者均接受BV治疗，移植前后BV治疗总周期中位数为15（5-16），18例患者在移植后100天通过PET-CT评估疗效，mCR率达80%，中位随访25.4个月，总人群2年PFS率和OS率分别达到83%和95%。在临床实践中，对于R/R cHL患者，通过BV联合化疗诱导达到CR后序贯移植，再继续行BV治疗，尽量使更多患者接受16个周期的BV长周期治疗，可能带来更高的PFS率和OS率。

*IGEV：异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨

长周期BV用药助力最大化患者治疗获益以期实现治愈

cHL是可能实现临床治愈的肿瘤，BV等新药的不断涌现为R/R cHL患者带来了更多可能。延长BV治疗周期有助于尽可能杀死残存肿瘤细胞，以达到最佳治疗效果，减少患者复发。同时，BV治疗R/R cHL安全性良好，常见不良反应为周围神经病变，80%患者经处理后可获得改善，50%的患者在长期随访中症状可完全消失⁸，可见该不良事件可控、可管理，有助于长周期BV用药，从而提高患者获益。此外，BV于今年获批进入国家医保目录后，减轻了患者经济负担，使更多患者可能实现长周期的治疗，足量足周期的应用将助力患者获得更佳疗效和更大生存获益，从而迈向治愈。

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。