学术速递 | 孔北华教授：奥拉帕利新适应症再入医保，从BRCA到HRD精准获益显著扩大患者人群

精准治疗：奥拉帕利首次实现BRCAm一线卵巢癌超长获益

精准治疗，检测先行。基因状态可以指导奥拉帕利等PARP抑制剂在后续维持治疗中的应用，以精准定位获益人群⁵。SOLO-1研究开创基因检测指导下的精准维持治疗先河，是首个证实PARP抑制剂用于卵巢癌患者一线维持治疗取得生存获益的Ⅲ期临床研究。研究纳入既往接受含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解(CR/PR)的新诊断BRCAm晚期上皮性卵巢癌患者，旨在该类患者中评估接受奥拉帕利对比安慰剂维持治疗2年的疗效。

随访5年结果显示，奥拉帕利组 vs. 安慰剂组中位PFS分别为56.0个月和13.8个月(HR，0.33；95% CI，0.25-0.43)，降低疾病进展或死亡风险67%³(图1)。

图1. SOLO-1中位PFS结果

更新的SOLO-1长期生存结果显示，奥拉帕利组7年总生存(OS)率为67.0%，较安慰剂组提升超过20%，降低死亡风险45%⁶(图2)。在BRCAm卵巢癌一线维持治疗中，奥拉帕利是首个也是目前唯一能将PFS获益能够转换为OS获益的PARP抑制剂单药方案。

图2. SOLO-1 OS结果

早在2018年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)根据SOLO-1研究3年随访结果，批准奥拉帕利用于新诊断BRCAm上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，在一线含铂化疗方案达到CR/PR后的维持治疗。2019年12月，相同适应症获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准⁷。2020年12月，奥拉帕利协议期内再次谈判成功并扩充医保报销适应症⁸ (图3)。

图3. 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年）-协议期内谈判药品部分》节选

续领精准获益：奥拉帕利卵巢癌适应症再扩充至HRD+人群

BRCAm可导致HRD，其他HRR相关基因突变也会导致HRD⁹。在卵巢癌患者中，HRD+人群占比约为50%¹⁰，中国HRD阳性率甚至更高，可至68.7%¹¹。PARP抑制剂的“合成致死”效应与HRD密切相关¹²，基于该效应可使PARP抑制剂获益人群精准定位至HRD+人群。

PAOLA-1/ENGOT-ov25是一项随机、双盲、III期研究，旨在接受含铂化疗+贝伐珠单抗治疗的新诊断晚期卵巢癌患者中评估奥拉帕利+贝伐珠单抗 vs 安慰剂+贝伐珠单抗维持治疗的疗效。结果显示，HRD+人群中，奥拉帕利+贝伐珠单抗组 vs. 贝伐珠单抗+安慰剂组中位PFS分别为46.8个月和17.6个月(HR，0.41；95% CI，0.32-0.54)，较对照组延长29.2个月，降低疾病进展或死亡风险59%¹(图4)。

图4. PAOLA-1研究PFS结果

5年OS率分别为65.5%和48.4%(HR，0.62；95% CI，0.45-0.85)，较对照组提高17.1%，降低死亡风险38%¹(图5)。

图5. PAOLA-1研究OS结果

奥拉帕利+贝伐珠单抗是目前首个且唯一证实，可以为HRD+新诊断晚期卵巢癌患者带来OS获益的一线维持治疗方案。基于PAOLA-1研究结果，2020年5月，FDA批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD+晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗后达CR/PR的维持治疗；2022年9月，同样适应症获得NMPA批准¹³。近日，国家医保局将奥拉帕利PAOLA-1适应症纳入2023版医保目录，并于2024年1月1日起正式实施。可以预见，医保兜底将为更多HRD+新诊断晚期卵巢癌患者带来5年甚至更长OS新希望。

孔北华教授点评：

奥拉帕利是全球首个获批上市的PARP抑制剂，也是卵巢癌领域首个通过患者基因状态来判断获益程度的靶向药物，从而揭开了卵巢癌精准诊疗新的篇章。

PARP抑制剂通过“合成致死”作用杀灭存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞。SOLO-1研究首开先河，精准纳入了最有可能从PARP抑制剂中获益的BRCAm患者，不仅中位PFS达到了前所未有的56个月，而且还实现了OS的获益。PAOLA-1研究延续精准理念，最终在HRD+人群中同样实现了双药组较贝伐珠单抗PFS和OS的双重获益。

随着2023版医保目录的发布，奥拉帕利SOLO-1和PAOLA-1方案均被纳入医保。在国家医保政策的帮扶下，患者支付压力大幅降低，未来会有更多新诊断患者从精准维持治疗中获益。