SABCS2023 | TB-01再现佳绩，Dato-DXd拨开内分泌耐药迷云

导读   2023年第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）已于12月9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥圆满落幕。在此前的ESMO会议中，TROPION-Breast01（TB-01）公布的初步结果为HR+晚期乳腺癌患者带来了新福音，本次TB-01再登国际大会，于全体大会（General Session）上公布了研究的亚组分析数据，从多个角度进一步展现了Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗新选择。

TROP-2 ADC将成为HR+晚期乳腺癌内分泌治疗耐药患者的重要选择

HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%¹。尽管内分泌治疗显著改善了这些患者的预后，但仍有25%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者会在5年内复发转移²。目前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗是以内分泌治疗和CDK4/6抑制剂为主。虽然取得了良好的疗效，但不幸的是，约有10%的患者存在对CDK4/6抑制剂的原发性耐药·，而其余患者多在CDK4/6抑制剂一线治疗的24~28个月后和二线治疗后更短时间内会出现继发性耐药³^-⁷。可是目前CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后的后线治疗选择有限，因此如何有效的治疗这部分患者仍是目前临床工作中的巨大挑战之一。

滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）是一种跨膜钙信号转导蛋白，在细胞自我更新、转化和增殖过程中发挥着重要作用。尽管TROP-2在正常组织中也表达，但其在多种上皮来源的肿瘤中往往表现为过度表达⁸。在乳腺癌中，约74%的肿瘤组织存在TROP-2过表达，而在正常乳腺组织中占38%⁹。相关研究表明，TROP-2过表达会激活PI3K-AKT和MARK信号通路，与CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药相关，严重影响患者预后¹⁰^,¹¹。因此，靶向TROP-2的治疗可能是HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后的有效治疗选择。

抗体-药物偶联物（ADC）凭借其高靶向性和强杀伤性，近年来一直是备受肿瘤领域医药工作人员的关注。Dato-DXd是一种新型TROP-2 ADC，由可裂解的四肽连接子将人源性抗TROP-2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd，有效荷载）偶联而成¹²。与此前已经获批的另一TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）相比，Dato-DXd的有效荷载DXd的抗肿瘤活性接近SG荷载的10倍，并且4：1的药物抗体比值（DAR）也使Dato-DXd具有更好的安全性（SG DAR：7.6：1）¹²。Dato-DXd作为后起之秀，从此前已经公布TB-01的研究数据来看，已在既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中展现出优越的疗效和良好的安全性¹³。

TB-01再更新，更全面展现Dato-DXd疗效“硬实力”

TB-01是一项全球、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估Dato-DXd与研究者选择的化疗方案（ICC；艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）在不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效与安全性。其研究设计如下：

研究对象：不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，并根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）指南和临床判定为接受内分泌治疗后疾病进展或不适合内分泌治疗，且既往接受过1~2线化疗。ECOG PS评分0或1。

分组：共入组732名患者，随机（1：1）分配至Dato-DXd组（6mg/kg，3周方案；n=365）或ICC（n=367）治疗，直至出现疾病进展、不可耐受或其他终止标准，则研究终止。

双重主要重点：经盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

次要终点：研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）以及至首次序贯治疗时间（TFST）。

图1 TB-01研究设计

此前ESMO大会上公布的TB-01研究数据结果提示，Dato-DXd在既往内分泌治疗且已经接受过1~2线全身化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中展现出了优异的疗效，截至2023年7月17日，Dato-DXd组中有93例患者，ICC组有39例患者仍在接受治疗，接受Dato-DXd治疗的患者中位PFS达6.9个月，显著高于ICC组的4.9个月（HR=0.63；95%CI，0.52-0.76；p<0.0001）¹³。目前TB-01研究的另一主要终点OS数据尚未成熟，不过已经显示出获益趋势（HR=0.84）¹³。

本次SABCS大会公布中，TB-01研究再度更新了亚组数据，更加全面的展示了Dato-DXd在HR+晚期乳腺癌患者中的治疗获益。结果显示，在已经结束治疗的患者中，Dato-DXd组中有53%的患者（n=192）进行了后续治疗，ICC组中为67%（n=247）。Dato-DXd组患者中位TFST为8.2个月，ICC组为5.0个月（HR=0.53；95%CI，0.45-0.64），Dato-DXd治疗延长了患者的无治疗间期。

图2 TB-01研究TFST分析结果

此前TB-01研究公布的数据显示，Dato-DXd在CDK4/6经治人群中显示出了与总人群相似的PFS，本次进一步的亚组分析结果显示，Dato-DXd疗效不受既往CDK4/6抑制剂治疗时间的影响，在接受CDK4/6抑制剂治疗≤12个月和＞12个月人群中，显示出了相同的PFS获益（HR=0.61）。并且在其它亚组中（包括是否存在脑转移、既往化疗线数、晚期治疗阶段内分泌治疗时长），也均能观察到一致的PFS获益。

图3 CDK4/6经治亚组疗效分析

Dato-DXd为HR+晚期乳腺癌患者提供长治久安新选择

既往CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后的治疗选择以化疗为主，可化疗的获益有限，并且化疗所导致的治疗相关不良事件（TRAEs）往往使患者不可耐受，严重影响患者生活质量。TB-01研究结果已经证实，Dato-DXd可作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗失败后的有效且安全的选择，其≥3级TRAEs发生率仅为ICC组的一半（21% vs 45%）。本次SABCS大会上，TB-01研究除了全面的展示了Dato-DXd的疗效外，也进一步评估了接受Dato-DXd治疗的患者生活质量。

本次TB-01更新的数据显示，在生活质量恶化时间（TTD）方面，Dato-DXd组优于ICC组（9.0个月 vs 4.8个月；HR=0.76；95%CI，0.58-0.98）。在患者生理机能和疼痛的TTD上，Dato-DXd也均获得了更长的时间。

图4 患者总体健康状态和生活质量TTD

图5 患者生理功能和疼痛TTD

此次TB-01更新的生活质量相关数据，进一步从患者治疗体验角度为我们展现了Dato-DXd良好的安全性，提示接受Dato-DXd治疗的患者总体耐受性更好，总体生活质量也更高。这也使患者能够更加放心的接受Dato-DXd治疗，为实际临床应用Dato-DXd奠定了更坚实的基础。

小结

TB-01研究是Dato-DXd在乳腺癌领域首个取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，其PFS获益结果及良好的安全性让我们看到了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗新希望。本次更新的亚组分析结果，进一步证实了Dato-DXd在HR+晚期乳腺癌患者治疗中的潜力，也展现了其在乳腺癌领域中的广阔治疗前景。

据悉，目前Dato-DXd在乳腺癌领域还有两项Ⅲ期临床研究正在进行，分别是Dato-DXd单药晚期一线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的TROPION-Breast02（TB-02）研究和辅助强化治疗TNBC的TROPION-Breast03（TB-03）研究。由衷期待TB-02和TB-03研究也能取得阳性结果，为更多的乳腺癌患者带来治疗新希望。相信随着Dato-DXd在乳腺癌领域各项研究的不断进展和深入，未来将会有更多的患者可以从Dato-DXd的治疗中取得疗效获益，实现更长生存。