ESMO ASIA2023 | 以DG为引，积光成炬，梁新军教授邀您一起共赴ADC胃来

前言   在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌领域，曲妥珠单抗联合化疗已成为标准一线治疗方案。在既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者中，全球首个靶向HER2阳性胃癌的抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）作为一种创新疗法已经获得美欧日等多国批准。

本次欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）大会上，T-DXd治疗三线及以上HER2阳性胃癌的II期研究DESTINY-Gastric06首次公布中国人群的阳性数据，其中位总生存期（OS）高达10.2个月。在现有的HER2阳性胃癌三线及以上治疗方案中，患者的中位OS介于5.3至7.9个月之间，该成果打破了治疗瓶颈，为此类患者提供一种新的治疗选择，同时为T-DXd在胃癌领域的未来发展奠定了坚实基础。值此契机，医脉通诚邀该研究PI湖北省肿瘤医院肿瘤内科梁新军教授对T-DXd在HER2阳性胃癌领域的探索、发现、未来研究方向等层面作一综述和详细点评。

DESTINY-Gastric01：
突破格局，T-DXd树立HER2阳性晚期胃癌三线治疗的里程碑

中国是胃癌大国，其发病率约占全球的48%，且由于早诊率低，超过70%的患者在确诊时已进展为晚期胃癌，整体预后欠佳¹。其中HER2阳性的患者约占13%²，已被公认是一类特殊类型的胃癌。研究者已开发出多种靶向HER2的药物，如抗HER2单克隆抗体及其衍生物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、吡咯替尼等），ADC（T-DXd、T-DM1和RC48）以及双特异性抗体(ZW25和KN026)等。尽管靶向HER2的药物开发呈井喷式增长，然而大多数在HER2阳性乳腺癌治疗领域取得重大进展的药物或组合，均折戟于HER2阳性晚期胃癌，曲妥珠单抗是目前唯一被批准用于HER2阳性晚期胃癌一线治疗的靶向药。因此，开发新的抗HER2靶向药物或者更有效的联合治疗方案，以及探索后线抗HER2治疗的可选策略，对HER2阳性晚期胃癌患者显得极为迫切。

T-DXd是靶向HER2的ADC类药物，由抗体端的曲妥珠单抗与载荷的拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan（DXd）偶联而成，偶联物与细胞表面表达的HER2受体结合后可通过内吞作用进入细胞，在曲妥珠单抗发挥靶向抗肿瘤作用的同时，发挥药物的细胞毒作用，进而多维度杀伤肿瘤细胞。T-DXd采用可裂解的四肽连接子，其旁观者效应使得载荷可以扩散至周边癌细胞起杀伤作用。

日本和韩国注册的II期DESTINY-Gastric01³研究证实，与化疗相比，T-DXd作为HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者三线及以上治疗方案具有临床意义的改善，且不良反应可控。

DESTINY-Gastric02/04：
激流勇进，T-DXd探索二线治疗新阵地

在美国和欧洲开展的II期DESTINY-Gastric02⁴研究进一步显示，T-DXd二线治疗HER2阳性晚期GC/GEJC的客观缓解率（ORR）为42%，中位OS、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）分别达到12.1个月、5.6个月和8.1个月。这一具有临床意义的结果支持T-DXd作为HER2阳性晚期GC/GEJC患者的二线治疗。正在进行的DESTINY-Gastric04研究是一项全球（包括中国）、多中心、随机、开放标签、Ⅲ期试验，将头对头比较T-DXd单药与雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案在曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期胃癌的差异。

2023年ESMO大会公布的一项倾向评分匹配法比较研究⁵，对比了T-DXd、雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为二线治疗HER2阳性GC/GEJC患者的疗效。结果显示，对比雷莫西尤单抗联合紫杉醇组（中位OS：6.2月），T-DXd组中位OS明显更长，达11.6月，降低死亡风险达61%。进一步验证了T-DXd二线治疗HER2阳性晚期胃癌的应用潜力。

DESTINY-Gastric06：
长生存获益，中国HER2阳性晚期胃癌治疗的新选择

DESTINY-Gastric06⁶是一项在中国开展的T-DXd单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者的单臂II期研究。

图1. DESTINY-Gastric06研究设计

在入组的95例患者（ITT人群）中，73例患者经中心实验室确认为HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+；全分析集[FAS]）。在FAS集中，65.8%的患者年龄＜65岁，72.6%为IHC3+，30.1%的患者原发肿瘤位置为GEJ。值得一提的是，在既往的抗HER2治疗中，91.8%患者接受过曲妥珠单抗治疗，还有部分患者接受过新型抗HER2药物治疗。

图2. FAS患者的基线特征

结果显示，在FAS中，经ICR确认的ORR为28.8%，疾病控制率（DCR）为79.5%；中位OS、PFS和DOR分别为10.2个月、5.7个月和7.9个月。

图3. FAS患者经ICR确认的ORR

图4. FAS患者经ICR确认的OS和PFS

在不良事件（AE）发生率方面，T-DXd暴露的中位持续时间为3.4个月，安全性可控。ITT人群因治疗期间出现的药物相关AE而终止治疗的患者比例占3.2%。以及3人（3.2%）发生间质性肺病/肺炎，其中2例为G1，1例为G2。

图5. ITT人群的安全性数据

该研究的初步分析表明，T-DXd在既往接受过二线及以上治疗方案的中国HER2阳性晚期GC/GEJC患者中表现出临床意义和持久的应答，具有可控的安全性，DESTINY-Gastric06的生存结果与DESTINY-Gastric01研究结果一致。

专家点评

T-DXd多元化战略有望开启胃癌精准治疗新篇章

精准医学时代，胃癌面临高度异质性、药物精准选择的困境和新型抗肿瘤药物的挖掘。近年来，除了免疫治疗，新药探索在HER2阳性胃癌领域同样开展得如火如荼。继曲妥珠单抗之后，在HER2阳性乳腺癌领域取得成功的方案如卡培他滨联合拉帕替尼、T-DM1以及“妥-妥”双靶一线治疗在HER2阳性胃癌中的探索均以失败告终。然而新药ADC在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗中表现出显著的生存获益。DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02和DESTINY-Gastric06一系列研究表明，对于既往≥2线治疗（包括曲妥珠单抗、氟尿嘧啶类和铂类、RC48）进展的HER2阳性晚期GC/GEJC患者，T-DXd是一种有效的新治疗策略。

T-DXd在三线治疗中的突出疗效激发了临床对其在二线甚至一线治疗研究中的高度期待。此外，T-DXd在局部进展期胃癌的围手术期治疗以及晚期胃癌的转化治疗中能否发挥关键作用？以及T-DXd与其他靶点药物联用的协同增效作用是否可以进一步增强HER2治疗疗效，为提升HER2阳性胃癌治疗效果开辟新思路？以上研究方向均需要更多设计优良的大型临床研究来验证。随着新药的开发和新研究的不断推进，HER2这一精准医疗代表性分子标志物的潜在临床效用有望被最大化。在未来的治疗领域，HER2阳性晚期胃癌患者将拥有更加多样化、精准化和个体化的治疗选择。胃癌的抗HER2治疗之路，新机遇与挑战并重。