弥题新光 | 黄慧强教授、杨海燕教授：既往治疗难治DLBCL患者该何去何从？双特异性抗体及其联合方案带来治疗新希望

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。

本期“弥题新光”，将通过解读CD3/CD20双特异性抗体——格菲妥单抗（Glofitamab）的相关研究，诠释格菲妥单抗在既往治疗难治DLBCL患者中的疗效以及中国人群的获益，助力临床诊疗策略的优化。2023年11月8日，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者，有望为中国R/R DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

当前，仍有许多DLBCL患者对传统治疗方案难治，此类患者的缓解率低、生存期极短。CD3/CD20双特异性抗体格菲妥单抗创新治疗模式，能否改善既往治疗难治DLBCL患者的生存及预后？

追光专家

中山大学肿瘤防治中心

黄慧强 教授

中国科学院大学附属肿瘤医院

杨海燕 教授 

推陈出新，格菲妥单抗可为既往治疗难治DLBCL患者带来新的治疗机遇

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，通过R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）一线标准治疗，大约60%的患者可获得治愈；但仍有30%-40%的患者复发，10%患者患有难治性疾病^[1]。全球首个靶向CD79b的抗体偶联药物（ADC）维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）的问世，推动Pola-R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）用于DLBCL患者一线治疗，进一步提高DLBCL患者的一线治疗获益。一项国际、多队列、回顾性SCHOLAR-1研究共纳入636例难治患者^[2]，结果显示，对于难治性DLBCL患者，后线治疗的总缓解率（ORR）率仅为26%（CR 7%），中位总生存期（OS）为6.3个月。这表明^[1-2]，即使在利妥昔单抗时代，难治性DLBCL患者的治疗结果依然令人沮丧；大多数患者（73%）对挽救性治疗无反应或不能接受自体造血干细胞移植（ASCT）。此类患者仍迫切需要更为有效的治疗方案。

目前可用于R/R DLBCL的新型治疗方法包括双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、核输出蛋白（XPO1）抑制剂以及嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法等^[3-9]。尽管CAR-T细胞疗法似乎是最有效的，但由于其筛选条件严格、治疗费用高昂、制备时间长、运输物流限制等诸多因素，目前临床应用的可及性仍较为受限^[3]。近期获批的格菲妥单抗，是一种独特“2:1”结构的靶向CD20×CD3、全长的、全人源化IgG1双特异性抗体^[10-14]，也是全球首个且目前唯一对R/R DLBCL患者进行固定周期治疗的双特异性抗体，有望为此类患者带来持久的疗效获益。

言之凿凿，格菲妥单抗为难治DLBCL患者提供了高效、持久缓解的新选择

国内外研究均显示，格菲妥单抗可为难治DLBCL患者带来长期生存获益

➤全球NP30179研究^[15-16]：一项全球、多中心、开放标签、单臂I/II期关键性临床研究。共入组155例患者，其中，58%为原发难治，85%为末线方案难治，33%为CAR-T细胞治疗难治。中位随访32个月，独立评审委员会（IRC）评估的整体人群客观缓解率（ORR）为52%，CR率为40%，中位CR缓解持续时间（DoCR）为26.9个月。大多数在治疗结束时维持CR患者18个月仍无疾病进展，可获得长期生存（中位无进展生存[PFS] 24个月；中位OS 不可评估[NE]）。

➤中国GLOSHINE研究^[17]：一项多中心、开放标签、I期研究，共纳入30例患者，其中，66.7%为一线治疗难治，90.0%为末线方案难治，13.3%为CAR-T细胞治疗难治。中位随访15个月，IRC评估的ORR和CR率分别为66.7%和51.9%。中位达CR时间为43天，中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月，中位DoCR未达到。中位PFS为8.6个月，中位OS未达到，估计的15个月OS率为61.3%。

图1 GLOSHINE研究OS与PFS结果

格菲妥单抗联合Pola可诱导难治DLBCL患者的高缓解率，且获得持久缓解

➤NP39488研究^[18]：探索了格菲妥单抗联合Pola治疗R/R DLBCL患者的疗效与安全性。截至2023年1月25日，共入组111例患者，其中，71%为末线方案难治，25%为CAR-T细胞治疗难治。中位随访13个月，最佳ORR为85.7%，最佳CR率为60.7%，中位PFS和DOR分别为10.4个月和17.9个月。本研究证实，双特异性抗体与ADC强强联合，可为难治DLBCL患者带来更多获益。

图2  NP39488研究PFS结果

高光语录

黄慧强教授

当前，对于化疗不敏感、难治DLBCL患者，治疗依然存在巨大挑战；CD3/CD20双特异性抗体有望改变难治DLBCL患者的治疗困局。很荣幸作为中国研究者参与了格菲妥单抗关键临床研究。根据我们中心入组患者的临床疗效来看，格菲妥单抗确实可为这些难治DLBCL患者带来持久的高缓解率，长期生存获益显著，整个试验期间亦未见严重不良事件，疗效、安全性数据均与全球II期临床研究保持一致。

从既往临床研究数据来看，无论是全球II期临床研究还是针对中国患者的GLOSHINE研究，纳入都是难治患者（包括85%以上末线方案难治），ORR可达52%-66.7%，且大多数CR患者均可实现持久缓解。目前，格菲妥双抗与化疗、靶向治疗等的联合应用已在探索中，相信未来这些新药好药还能用到DLBCL患者前线治疗中，使这些患者在疾病早期便可获得更好疗效，助力DLBCL诊疗更上一层楼。

杨海燕教授

经过传统R-CHOP标准方案一线治疗后，仍有12%-60%的DLBCL患者对二线或三线治疗难治；对于既往治疗难治的DLBCL患者，后续治疗相当棘手。双特异性抗体、ADC、XPO1抑制剂及CAR-T细胞疗法等的出现，为此类患者治疗带来了新的机遇。

既往一系列研究及真实世界数据显示，作为一种创新CD3/CD20双特异性抗体，格菲妥单抗无论是单药应用，还是与ADC药物等联合治疗均可为难治DLBCL患者带来长期生存获益，中国人群的获益与全球数据亦保持一致^[15-18]。对于应用CD19 CAR-T疗法治疗的患者，治疗前亦可选择奥妥珠单抗、格菲妥单抗、维泊妥珠单抗等药物进行桥接治疗，以尽可能降低患者的疾病负荷^[19-20]。未来，针对一些其他新药组合，如双特异性抗体+BTK抑制剂+免疫调节剂等也值得进一步探索，期待通过这些新药的排列组合，助力难治DLBCL患者最终到达“治愈”的彼岸。

黄慧强 教授

主任医师、博士生导师、教授

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

CSCO甲状腺癌专委会主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员

杨海燕 教授

中国科学院大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

主任医师、医学博士、硕导

CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年血液肿瘤协会委员

中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心

中国淋巴瘤专科建设项目全程管理学组专家

浙江省医师协会肿瘤MDT专委会淋巴瘤学组组长

浙江省抗癌协会肿瘤重症专委会常委

浙江省中西医结合学会血液病专业委员会常委

浙江省抗癌协会血液分会委员

浙江省医师协会血液分会委员