ASH2023 丨邱录贵教授：上下求索，新型预后分层及CAR-T疗法将是MM精准诊疗的更优解

多发性骨髓瘤（MM）在生物学及临床上都具有高度异质性，患者生存时间差异较大。为了提高患者的生存获益，精准诊疗是其中一个突破口。精准诊疗包含了MM的准确预后分层和新药如CAR-T疗法和单抗等。目前这两部分仍待进一步研究和验证。2023年12月9日-12日，第65届美国血液学年会（ASH）在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行，多项研究深入探讨MM的精准诊疗。医脉通特别邀请中国医学科学院血液病医院邱录贵教授结合临床实践和最近研究进展分享MM预后分型及BCMA CAR-T疗法的中国之声。

医脉通：MM异质性较强，患者的精准分层有助于提高临床获益，能否简要介绍今年ASH发表的中国MM患者相关预后因素或分层系统的进展？

邱录贵 教授   MM作为异质性较高的疾病，在诊治时进行精准的危险分层或预后评估具有重要的临床意义。随着对MM认识的加深，多个分期系统相继出现如Durie-Salmon分期¹、国际分期系统（ISS）¹、修订的ISS分期（R-ISS）²、第二版修订的ISS分期（R2-ISS）³等。这些预后分层系统也在不断演变，从仅纳入生化指标到纳入遗传学异常，从直接赋分到加权赋分。虽然已有多个分层系统在临床引用，但仍存在待完善的地方，如ISS未纳入遗传学因素¹、R-ISS的中危患者占比较高²、未纳入年龄、微环境等因素。

在本次ASH会议上，我们团队展示了一个基于1792例新诊断MM（NDMM）纵向队列建立的加权预后评分系统（MPSS）⁴。研究结果显示，血小板减少、乳酸脱氢酶升高、ISS Ⅲ期、高危细胞遗传学异常的数量是总生存期（OS）的危险因素，根据风险比对这些危险因素分别进行加权赋分，然后计算患者的得分并将患者分为4个组别。通过内部训练集对患者的预后进行分析，其中MPSS Ⅰ期即0-1分的患者，其预后较佳，中位OS高达91个月；而MPSS Ⅳ期即5-7分的患者，中位OS仅为28个月。MPSS在内部验证集和外部验证集中展现出较好的性能。我认为MPSS在NDMM的预后分层的性能较高，未来可在临床广泛应用，且加权赋分的预后模型或将更适合临床应用。

在临床实践中，传统的分期系统对部分患者的分层性能下降。这一类患者在治疗后未能达到完全缓解（CR）且在血清中持续检测到M蛋白，因此被称为MGUS-like患者。MGUS-like患者预后较好，甚至不影响老年患者的预期寿命。我们通过对纵向队列进行回顾性分析⁵，旨在探究这类患者的临床特征，以实现更好的精准诊疗。研究结果显示，MGUS-like患者年龄更小、低肿瘤负荷、严重贫血和骨病发生率较低和细胞遗传学突变较少。通过组学分析患者的微环境，研究发现MGUS-like患者的克隆演变和抑制性免疫微环境发生率较低。因此MGUS-like患者无需获得深度缓解即可实现长期的带瘤生存。未来仍需进一步探究MGUS-like患者的临床特征或生物标志物，并在前瞻性的临床研究中验证。

医脉通：在患者精准分层的基础上，MM的治疗也有了长足的发展。近年BCMA CAR-T疗法显著改善了复发难治性MM（RRMM）的临床获益，伊基奥仑赛作为中国首个获批的BCMA CAR-T疗法，其开展的FUMANBA-1研究在今年ASH也将以口头报告的形式展示，您可以介绍一下最新的疗效数据吗？

邱录贵 教授   伊基奥仑赛是在已上市CAR-T疗法中的第一个全人源化靶向BCMA CAR-T疗法，可能具有以下的潜在优势，如抗药抗体的发生率更低，CAR-T细胞在体内的存续时间更长；安全性更好。

FUMANBA-1是一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，由我和华中科技大学同济医学院附属同济医院的李春蕊教授共同牵头。FUMANBA-1研究初步验证了伊基奥仑赛的潜在优势，本次ASH会议更新了FUMANBA-1研究中位随访时间为18.07个月时的疗效数据。该研究共纳入103例患者，其中88例达到MRD阴性（10^-5），其中74例和43例患者达到MRD阴性后6个月或12个月无疾病进展⁶。持续MRD阴性≥6个月或12个月的患者比例分别为78.4%和74.4%。亚组分析显示既往无CAR-T治疗史的患者中，MRD阴性率达99%，其中80.8%的患者MRD阴性持续时间超过12个月。与未达到持续MRD阴性的患者，持续MRD阴性患者的无进展生存期（PFS）更长。对不同MRD状态患者的基线特征进行比较，研究发现与未持续MRD阴性的患者相比，持续MRD阴性≥6个月和≥12个月组中基线时疾病分期为R-ISS Ⅲ期的患者比例更高，高肿瘤负荷和三药暴露的患者比例更低，而患者确诊后到接受CAR-T治疗的中位时间呈现缩短的趋势。

总而言之，FUMANBA-1研究显示，伊基奥仑赛可为RRMM带来更高、更深的缓解，并改善患者的PFS。基于FUMANBA-1研究，2023年6月中国药品监督管理局批准伊基奥仑赛用于治疗≥3线的RRMM。

邱录贵 教授 

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组（ IMWG）专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项。

获省部级成果一等奖2项。