ASH2023 | 安刚教授：免疫治疗再领RRMM治疗风潮，“大热”之下仍需“冷思考”

美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，2023年ASH年会于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，会议公布了血液学领域众多顶尖研究摘要。尽管多发性骨髓瘤（MM）的治疗不断取得突破，患者生存结局也获得了显著改善，但MM迄今仍是无法治愈的疾病，大多数患者最终会发展为复发难治性（RR）MM。现阶段免疫治疗发展呈迅猛之势，已成为RRMM治疗的重要手段。本文盘点2023年ASH年会中免疫治疗领域的亮点更新，并特邀中国医学科学院血液病医院安刚教授进行点评，具体内容如下。

01 RRMM领域免疫疗法百花齐放

随着对MM发病机制研究的日益深入和多样化治疗手段的更为广泛探索，RRMM的治疗进展日新月异，其中免疫治疗大放异彩。2023年ASH年会上公布了多项免疫治疗相关研究进展，有望进一步丰富RRMM患者的治疗选择。

CD38单抗是RRMM免疫治疗的重要代表药物，既往ICARIA研究已证实CD38单抗Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松（Isa-Pd）治疗RRMM具有良好疗效，较Pd方案可显著延长患者中位无进展生存期（PFS；11.1个月 vs 5.9个月）¹。真实世界IMAGE研究显示，中位随访14.2个月时，接受Isa-Pd治疗患者的中位PFS为12.4个月，与临床试验数据相当。本次ASH会议上最新公布了其亚组分析结果²。在294例总有效人群中，216例（73.5%）既往未接受过CD38单抗治疗，Isa-Pd方案可为其带来长达16.6个月的中位PFS。Isa-Pd在后线复发（先前治疗线数为2：15.0个月；先前治疗线数为≥3：14.8个月）和来那度胺难治（13.2个月）患者中表现出与总人群相当的中位PFS。同时，Isa-Pd治疗首次复发患者未达到中位PFS，支持该方案在RRMM中的早期应用。真实世界研究结果进一步证实以Isatuximab为基础的联合方案可为RRMM患者带来持续获益，且无新增安全性事件。

双特异性抗体也在RRMM治疗中具有广阔应用前景。II期MagnetisMM-3试验共纳入123例既往未接受过BCMA靶向治疗的RRMM患者，长期随访结果表明，BCMA×CD3双特异性抗体Elranatamab在既往接受过多线治疗的RRMM患者中显示出持续的临床疗效。中位随访15.9个月，ORR为61.0%，35.8%的患者达到≥完全缓解（CR）；在获得≥CR且微小残留病（MRD）状态可评估患者中，MRD阴性率达到89.7%；中位缓解持续时间（DOR）、PFS和OS均未达到，且在延长随访中未新增安全性事件³。

Teclistamab目前最大规模的真实世界研究显示，尽管与MajesTEC-1试验相比，真实世界中接受Teclistamab治疗患者的体能状态更差，但Tec耐受性良好，未出现重大安全性事件。同时，虽然具有高危特征的患者比例增加，但Teclistamab在真实世界中的早期有效性仍良好。中位随访3.2个月，总人群ORR为64%，BCMA靶向治疗难治、五药难治和伴髓外疾病患者的ORR分别为57%、66%和45%；总人群预估6个月PFS率、DOR率和OS率分别为38%、54%和68%。无治疗相关死亡⁴。

CAR-T细胞作为近年来血液肿瘤领域的研究热点，因亮眼的临床表现备受国内外专家学者关注。KarMMa-3研究共纳入386例RRMM患者，2:1随机分配接受CAR-T细胞ide-cel（n=225）或标准治疗（n=126）。在最终PFS分析中，与标准治疗相比，ide-cel可为RRMM患者带来更深且持久的缓解，中位随访30.9个月，ide-cel组患者ORR（71% vs 42%）和≥CR且MRD阴性率（22% vs 1%）较标准治疗组更高，中位DOR（16.6个月 vs 9.7个月）和PFS（13.8个月 vs 4.4个月；图1）明显更长，ide-cel治疗使患者疾病进展或死亡风险降低了51%。自中期分析以来，ide-cel组的CR率升高，提示缓解加深。与连续标准治疗相比，单次ide-cel输注患者中位至下一次治疗时间和至第二次疾病进展/死亡时间更长，表明患者获得了长期疾病控制。安全性结果与既往报道一致⁵。

图1 KarMMa-3研究患者PFS

02 免疫“大热”之下仍需理性思考

尽管众多新型免疫疗法在RRMM中表现出显著疗效，但血液学毒性、心血管毒性、肾脏毒性等与治疗相关的潜在毒性可能影响患者对药物的耐受性，进而影响其生活质量，甚至导致治疗终止而影响其长期生存。如蛋白酶体抑制剂与多种心血管毒性相关，免疫调节剂与静脉血栓栓塞发生风险增加相关。低丙种球蛋白血症（HGG；IgG＜4g/L）及相关的感染风险是接受免疫治疗的MM患者的潜在并发症。

一项回顾性研究探讨了Isatuximab单药和联合治疗方案对RRMM患者HGG发生/恢复及相关感染的影响。结果显示，Isatuximab单药治疗对Ig水平影响较小，并未导致IgG水平下降，非受累IgA水平在治疗1个月后早期下降，随后趋于稳定。在ICARIA-MM和IKEMA研究中，与无HGG患者相比，合并HGG患者因不良事件导致停药的发生率较低，且HGG没有导致≥3级感染发生率增加；在Pd/Kd基础上联合Isatuximab具有良好的安全性，尽管Ig水平有所降低，但≥3级感染发生率仍较低（Isa-Pd 11.8%；Isa-Kd 19.8%；表1）⁶。

表1 Isatuximab联合方案感染风险分析

BCMA作为MM治疗的理想靶点已获广泛认可，BCMA靶向治疗RRMM缓解率较高，但治疗过程中容易合并HGG和感染，引起了临床高度重视。在既往报道中，接受BCMA靶向双特异性抗体治疗的RRMM患者的≥3级感染发生率高达32-45%。合并HGG患者启动静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代治疗是预防感染的关键方案，一项真实世界研究回顾性分析了30例接受双特异性抗体治疗的RRMM患者的临床资料，其中40%接受抗BCMA治疗，其余接受抗GPRC5D治疗，入组患者均采用了10g固定剂量IVIG预防方案，结果显示，≥3级感染发生率相对较低，为27%，提示节省医疗资源的10g固定剂量IVIG预防方案具有一定可行性⁷。

专家点评

安刚教授    近年来针对CD38、BCMA、SLAMF7、GPRC5D等靶点的单抗、抗体偶联药物、双特异性抗体和CAR-T细胞相继涌现，RRMM的免疫治疗实现了持续和飞速的发展，在显著改善患者生存的同时，也在不断革新MM的治疗格局。然而，尽管治疗方案不断得以优化，但也为RRMM的管理带来了重大挑战，感染等不良事件尤其是严重不良事件的发生可能导致早期治疗终止，进而影响患者从新型免疫疗法中获益。因此，在免疫疗法热潮之下，我们也需持续关注治疗相关的潜在不良反应，并给予适当的支持治疗。研究显示，以CD38单抗为基础的方案疗效显著，且具有可控的安全性，在MM中具有广阔应用潜力。此外，更多药物组合方案和新作用机制的药物仍在探索，有望为RRMM的治疗带来更多突破，点亮MM的治愈之路。

安刚 教授

中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)

国家血液系统疾病临床医学研究中心

博士，主任医师，副教授，硕士生导师，实验血液学国家重点实验室Ⅱ级PI

中国抗癌协会青年理事

中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员

中国抗癌协会血液病转化委员会委员

中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员

中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书

天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会

天津市遗传咨询委员会委员

2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013-2016 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后

以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、blood advances、The Journal for ImmunoTherapy等杂志发表SCI论文20余篇

主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》

主持国家自然基金4项

2020年度中国肿瘤青年科学家奖

天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才

天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐

*Isatuximab尚未在中国大陆获批

MAT-CN-2333309