ASH2023大咖说｜李贞龙研究员：人类ILC1靶向白血病干细胞并控制急性髓系白血病的发展

急性髓系白血病（AML）是一类严重危害人们健康的恶性血液病，65岁以下的患者接受标准化疗后，中位5年生存率仅为40%-45%。尽管在某些情况下，异基因造血干细胞移植已被证明可以治愈白血病，但由于白血病干细胞（LSC）的持续存在，与治疗相关的死亡率和疾病复发风险仍然相对较高。因此，亟需探索更安全、更有效的新型治疗方法来改善AML患者的临床结局。美国希望之城国家医疗中心李贞龙研究员和团队探索了人类ILC1在AML抗肿瘤反应中的全面作用和特征，该研究入选了今年ASH年会的口头报告（摘要号：886），并且李贞龙研究员也获得了本届ASH年会的Abstract Achievement奖，医脉通特邀李贞龙研究员接受采访，为我们解读该项研究，以飨读者。

医脉通：您和团队探索了人类ILC1在AML抗肿瘤反应中的全面作用和特征，该研究入选了今年ASH年会的口头报告，能否请您介绍一下该研究是基于怎样的背景开展的？

李贞龙研究员   先天性淋巴细胞（ILC）在介导免疫应答、调节组织稳态和炎症反应中发挥重要作用。最近我们的研究表明，小鼠ILC1通过消除LSC并抑制其分化为髓系原始细胞，有助于控制AML，并且小鼠ILC1在AML中的功能损伤导致LSC生长和疾病复发（Li等人，Nature Immunology，2022）。然而，人类ILC1在AML抗肿瘤反应中的全面作用和机制表征仍有待充分探索，因此我们团队开展了这项研究。

医脉通：能否请您解读一下该研究结果如何？您认为该研究的开展对于未来的临床实践有着怎样的意义？

李贞龙研究员  通过对AML患者发病时血液中ILC1进行分析，我们观察到与健康供者相比，总ILC1计数在谱系阴性细胞（Lin−，定义为CD3，CD4，CD8，CD14，CD15，CD16，CD19，CD20，CD33，CD34，CD203c，FceRI和CD56阳性细胞的耗竭）中显著减少（p=0.031，6例健康供者；4例AML患者）。此外，与健康供者相比，AML患者中IFNγ和DNAM-1阳性的功能性ILC1显著减少。对癌症基因组图谱（TCGA）中的106例AML病例的分析表明，与具有低ILC1基因特征的AML患者相比，具有高ILC1基因特征的AML患者的总生存期显著延长。人ILC1可直接与LSC相互作用，通过产生IFNγ来清除LSC。通过Wright-Giemsa染色法，我们观察到ILC1阻断了CD34⁺CD38^-细胞向巨噬细胞样白血病支持细胞的分化，而巨噬细胞样白血病支持细胞之前被报道支持而非抑制白血病细胞的生长。流式细胞术显示部分分化细胞具有促肿瘤表型，表达CD11b和CD206。当与ILC1共培养时，这些巨噬细胞样白血病支持细胞显著减少。这种分化至少部分依赖于ILC1分泌的TNF。

我们还进行了体内移植实验，将人CD34⁺CD38^-细胞和人ILC1共同静脉注射到表达人IL3、GM-CSF和SCF的NOD.Cg-Prkdc^scid Il2rg^tm1Wjl Tg（NSG-SGM3）小鼠体内，以支持髓系的稳定植入。注射来自健康个体的人ILC1可减少LSC在这些小鼠中的植入，并抑制AML的进展。CD45⁺CD33⁺原始细胞、CD34⁺CD38^-LSC数量显著减少，小鼠生存期显著延长（p=0.0118，n=5/组）。这些结果都是与未注射ILC1的小鼠进行比较得出的。虽然ILC1靶向LSC，但对正常造血干细胞（HSC）无毒性。为了达到治疗目的，我们能够从脐带血（UCB）CD34⁺ HSC中获得超过700倍扩增的ILC1，并且扩增后的ILC1具有真实的ILC1表型和功能。此外，利用我们之前构建的靶向FLT3的嵌合抗原受体（CAR）（Chen等人，Leukemia. 2017）扩增ILC1，增强了其效应功能。

总之，我们的研究结果表明，AML患者的ILC1受损，而ILC1基因特征的高表达与较好的总生存期相关。人ILC1既可通过产生IFNγ清除LSC，又可通过TNF阻断LSC向促肿瘤巨噬细胞样细胞分化，这些作用共同限制了体内白血病的发生。使用UCB CD34⁺ HSC生成ILC1（特别是在CAR改造后），可以为人类过继移植研究提供现成的ILC1。我们的研究结果提示靶向人类ILC1可能是延长AML患者无病生存期的一种有前景的治疗方法，目前除了CAR-T、CAR-NK细胞疗法的相关研究，我们团队也在开展CAR-ILC1的相关研究，如果未来ILC1能够被大量扩增、被商业化，相信可以为AML患者带来更多的治疗选择。

李贞龙 研究员

2018年获得华东师范大学博士

2018-2023年 美国希望之城国家医疗中心博士后

2023-至今 美国希望之城国家医疗中心研究员

研究领域主要集中在肿瘤免疫与自身免疫疾病方向。迄今已在Cell, Nature Immunology (cover story), Science Immunology, Trends in Cancer，Nature Cancer, Nature Communications, Cancer Research, Clinical Cancer Research, Cancer Immunology Research, Antioxidants & Redox Signaling, The Journal of Immunology, Brain，Behavior, and Immunity, Cancers, 和Science China Life Sciences 等本水平学术期刊发表SCI论文15篇。受邀在国际学术会议American Society of Hematology (ASH)上作口头报告。担任Advanced Science和Molecular Neurobiology刊评审专家；曾获The ASH Abstract Achievement等奖项