ASH2023 大咖说｜平凌燕教授：磨砺前行，中国创新药物续写MCL全新征程

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，生物学进程异质性高，兼具侵袭性与惰性的特点，既往预后较差。近年来，MCL的基础转化研究与临床治疗均取得重大进展，奏响了中国创新药物的华章。2023年12月9日-12日，第65届美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行，中国学者有多项MCL相关研究成果亮相大会。值此之际，医脉通诚邀北京大学肿瘤医院淋巴瘤科团队接受采访，分享MCL治疗领域的中国新声。

医脉通：近年来，中国学者在MCL的基础及临床研究中做出了重要的贡献。可否简要介绍本次ASH中国内地学者开展MCL相关研究的入选情况？

平凌燕教授  在本次ASH会议中有不少来自中国的声音，尤其在MCL领域的研究方面表现突出。研究主要集中在复发难治MCL及其治疗应用上。研究中涉及的药物包括BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、CAR-T等，不仅在复发难治MCL的治疗方面取得了显著的进展，还在结构改变等方面取得了突破。研究阶段涉及临床前、I期、II期，患者类型涉及初治及复发难治，其中BTK抑制剂在临床实践中显示出良好的疗效，为MCL患者的治疗提供了新的希望。

总体而言，中国在ASH上展示的MCL相关研究表明，我国在这一领域的学术实力不断提升。这些研究成果对于深化临床医生对复发难治MCL治疗机制的理解以及指导临床实践具有重要意义。

医脉通：BTK抑制剂缺乏治疗MCL的头对头比较，但临床实践需要有关药物疗效比较的信息。可否简要介绍您所在团队开展的比较泽布替尼与奥布替尼治疗复发难治MCL长期疗效的匹配调整间接比较（MAIC）研究（摘要号1682）？

平凌燕教授   近年来关于MCL的研究越来越多，BTK抑制剂明显地改变了MCL的治疗格局。无论在初治MCL还是在复发难治MCL的治疗中，BTK抑制剂都发挥了重要作用。从第一代BTK抑制剂伊布替尼，到第二代BTK抑制剂泽布替尼、奥布替尼等，患者的选择越来越多。我们团队开展的这项MAIC研究¹，旨在比较泽布替尼与奥布替尼治疗复发难治MCL的总缓解率（ORR）以及远期疗效，包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。该研究并没有通过头对头研究的方式对这两种药物进行比较，而是通过匹配已有研究的方式进行比较。

根据匹配结果，泽布替尼与奥布替尼的近期疗效相当，ORR均在80%以上。考虑到患者的整体获益，除近期疗效外还需重点关注长期疾病控制情况。研究结果显示，泽布替尼基于CT评估的PFS较奥布替尼基于CT评估的PFS显著更长（中位PFS：未达到[NE] vs. 22.0个月；HR, 0.54[95%CI：0.34-0.86]；P=0.009），泽布替尼基于PET评估的PFS同样如此（中位PFS：NE vs. 22.0个月；HR, 0.63[95%CI：0.40-0.99]；P=0.044）。24个月PFS率方面，泽布替尼相比于奥布替尼同样存在有临床意义的显著优势（67.3%[CT]/62.2%[PET] vs. 46.5%[CT]），这表明泽布替尼对于疾病控制的效果更好。

至于OS方面，由于随访时间较短（泽布替尼研究中位随访时间：35.3个月、奥布替尼研究中位随访时间：23.8个月），二者的中位PFS均未达到，尚不足以检出两组之间的统计学显著差异。但泽布替尼的24个月OS率在数值上优于奥布替尼（83.7% vs. 74.3%），期待未来的长期随访结果。

除了疗效以外，不良反应也是需要考虑的重要因素。相对于第一代BTK抑制剂，泽布替尼和奥布替尼经过改良，安全性均有所提高。但在临床应用中仍需动态监测，尤其在心脏毒性和感染相关毒性方面，需要密切关注不良反应的发生并及时处理。

医脉通：在您看来，国内MCL治疗目前还存在哪些未满足的临床需求？未来的发展方向有哪些？

平凌燕教授   随着新药和新技术的不断面世，MCL患者的生存期明显延长，但MCL仍然不可治愈。对于这类不可治愈的肿瘤，治疗目标主要是延长患者的生存期，并尽量保证其生活质量。

因此，未来的研究方向之一是克服当前治疗导致的MCL患者复发难治的问题，以及解决耐药性问题。另一个重要方向是提高药物的安全性，降低因不良反应导致的生存风险。此外，当前涌现的众多新药对目前的临床实践提出了新的挑战，即如何更有效地联合应用目前的新药，以最大化患者的获益。这需要深入了解不同药物的作用机制、相互作用和潜在的协同效应，以设计更有效的联合治疗方案。

综合而言，未来的MCL研究应着重于解决复发难治和耐药性问题、提高治疗的安全性，以及优化多药联合治疗策略，致力于最大限度地延长患者的生存期，并提高其生存质量。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科团队点评

MCL是一组高度异质性、组织学形态多样的B细胞肿瘤。BTK，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶常表达于B细胞、巨噬细胞和单核细胞，其主要功能包括参与B细胞的发育成熟、增殖和凋亡等。因此，BTK在B淋巴细胞的生成中扮演着不可或缺的角色，对B细胞受体信号通路（BCR）起到关键的作用。因此，作用于这一靶点的小分子药物BTK抑制剂被认为是MCL的重要治疗方式之一。

随着国内新一代BTK抑制剂的面世，临床医生的用药选择越来越多。因此，了解药物之间的差异对于用药选择十分关键。目前在复发难治MCL中，缺乏头对头的研究，此时使用MAIC方法对比药物的疗效可提供一定的指导价值。本项MAIC研究比较了泽布替尼与奥布替尼治疗复发难治MCL的近期疗效以及远期疗效，尽可能纳入所有可用的预后因素和效应修正因素以减少偏差。就该研究分析而言，奥布替尼仅有基于CT的结果，泽布替尼基于CT和基于PET分别与之进行了比较，均观察到泽布替尼在PFS中存在的优势。此外，在既往的BGB-3111-206研究中²，泽布替尼治疗复发难治MCL患者的CR率高达78%，在缓解深度方面具有显著的优势。以上研究有助于为在临床实践中选择合适的BTK抑制剂提供更多支持。

平凌燕 教授

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科

副主任医师、医学博士

2016.09-2017.09 美国休斯顿MD Anderson 癌症中心(MD Anderson Cancer Center) 淋巴瘤/骨髓瘤中心进修学习

擅长：淋巴瘤诊断及治疗

中国人体健康科技促进会淋巴瘤专委会副秘书长

中国研究型医院学会委员

国家抗肿瘤药物应用检测青年专家委员会委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会委