ASH2023 大咖说 | 彭宏凌教授：温故知新，中国创新药不断探索CLL/SLL患者未尽之需

BTK抑制剂泽布替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）以及套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗中具有里程碑式的意义，极大地改善了患者的结局。基于疗效及安全性数据，泽布替尼在国内获批的适应症覆盖初治（TN）CLL/SLL/WM以及复发难治性（R/R）CLL/SLL/WM/MCL，目前均已纳入国家医保目录，是目前唯一可实现一线CLL/SLL/WM医保报销的新一代BTK抑制剂。此外，BCL-2抑制剂同样在CLL分子靶向治疗中扮演重要的角色，与BTK抑制剂的联用方案则代表着CLL治疗的一类颇具前景的探索方向。

2023年12月9日-12日，第65届美国血液学年会（ASH）在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行。值此之际，医脉通诚邀中南大学湘雅二医院彭宏凌教授接受采访，结合研究结果及临床经验温故知新，深入探讨CLL的前沿研究进展及对临床实践的启示。

医脉通：伴随着分子靶向治疗的“百花齐放”，CLL的治疗模式已经发生了深刻的改变。可否简要介绍CLL治疗领域成功走上国际舞台的中国新药及研究？

彭宏凌 教授   以BTK抑制剂和BCL-2抑制剂为代表的分子靶向治疗已取代传统的免疫化疗，成为CLL/SLL治疗的主流及推荐方案，使其步入慢病化管理时代。

基于SEQUOIA¹、ALPINE²研究的出色表现，第二代BTK抑制剂泽布替尼跻身NCCN指南，成为TN CLL和R/R CLL的优先推荐方案；本次ASH公布的ALPINE研究的延长随访数据证实，泽布替尼治疗R/R CLL/SLL的无进展生存期（PFS）持续优于伊布替尼，且安全性及耐受性良好³。

在研BCL-2抑制剂sonrotoclax（BGB-11417）针对BCL-2的效力和选择性高于维奈克拉。今年ASH公布的新数据表明，这一化合物在三项I/II期研究中展现出极具前景的临床潜力^4-6。

医脉通：今年ASH公布了ALPINE研究的延长随访数据。ALPINE研究是中国本土药企创新药首个发表于NEJM的大型国际多中心临床试验，可否简要回顾该研究的一系列发现及其对临床实践的指导意义？

彭宏凌 教授   ALPINE III期研究比较了泽布替尼头对头对比伊布替尼治疗R/R CLL/SLL患者的疗效和安全性，结果显示接受泽布替尼治疗的CLL患者24个月PFS率较伊布替尼组显著更优（79.5% vs 67.3%, HR: 0.65, P=0.0024），且安全性良好，治疗终止率低²。今年国际恶性淋巴瘤会议（ICML）公布的中国人群亚组分析数据则显示，泽布替尼的长期生存和安全性优势在中国人群中更显著，疾病进展或死亡的风险可降低76%，停药率明显更低（14.9% vs 41.9%）⁷。

本次ASH公布的ALPINE研究延长随访数据中，中位随访时间36.3个月时，泽布替尼相比于伊布替尼的疗效优势持续存在，两组36个月PFS率分别为65.8%和54.3%（HR：0.67 [95% CI，0.52-0.86]；P=0.002）；主要亚组均观察到泽布替尼的PFS获益。泽布替尼（0.6% [n=2]）因心脏疾病导致的停药率低于伊布替尼(4.6% [n=15])，总体心脏事件包括心房颤动/扑动（6.2% vs 16.0%；P <0.0001）发生率更低。泽布替尼未观察到因心脏疾病引起的致死性不良事件（AE），伊布替尼组有6例患者（1.9%）发生致死性心脏AE。该研究显示，泽布替尼拥有持续的PFS优势，心脏安全性更佳，且未出现新的安全性信号³。

头对头比较对临床实践具有直接指导意义，与一代BTK抑制剂比较时，阿可替尼在ELEVATE-RR研究中取得非劣效结果⁸，泽布替尼在所有主要亚组包括高危患者中观察到生存获益的一致性，疗效证据稳健，且具有更好的安全性及耐受性，停药率更低，对患者的临床及生活质量结局意义重大。延长随访数据对上述结论给予了有力的补充。

医脉通：本次ASH公布了在研BCL-2抑制剂sonrotoclax与泽布替尼联合治疗TN CLL / SLL患者的新数据，可否简要介绍？

彭宏凌 教授   CLL有限疗程治疗中，BTK抑制剂与BCL-2抑制剂联用可实现更高比例的深度缓解及PFS的延长，成为颇有前景的临床探索方向。以CD20抗体为基础的免疫化疗治疗地位日趋下降，而维奈克拉尚无已确立的BTK抑制剂联合疗法，该联用方案存在未满足的需求。

本次ASH发布了正在进行中的探讨Sonrotoclax与泽布替尼联合治疗TN CLL/SLL患者安全性和有效性的I/II期研究数据：截至数据分析时间，共94例TN CLL/SLL患者入组，所有患者的中位随访时间为8.5个月。分析显示，接受疗效评估的56例患者的总体缓解率达到100%，在所有剂量中，完全缓解（CR）率随时间推移而增加，达到CR的总体中位时间为10.1个月，无患者出现疾病进展；安全性方面，TN CLL/SLL患者接受Sonrotoclax联合泽布替尼治疗耐受性良好，未出现肿瘤溶解综合征（TLS）病例⁴。

目前已启动一项开放标签、随机对照III期研究，旨在评估Sonrotoclax联用泽布替尼治疗CLL的疗效与安全性，结果值得期待⁹。

彭宏凌 教授

医学博士，博士研究生导师，主任医师 教授

中南大学湘雅二医院血液内科主任

中南大学分子血液病研究中心主任

中国医师协会血液学分会委员 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 

中国教育协会淋巴瘤专业委员会委员 

中国MDS和MPN工作组委员 

湖南省老年医学学会血液学分会常务副主委兼秘书长 

湖南省慢性淋巴细胞白血病学组组长 

中华医学会湖南省血液学会副主任委员 

湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员 

湖南省健康服务业协会血液健康分会常务理事 

哈佛大学Dana-Farber Cancer Institute 访问学者/博士后 

发表SCI论文20余篇，主持国家自然科学基金三项，主持省级课题三项，中南大学医疗新技术奖两项 

｟中华血液学杂志｠第十届编委 

长期从事淋系肿瘤干预策略及遗传性血液病研究