李晓白教授专访：管理始于重视，追踪精神分裂症相关认知障碍（CIAS）治疗新进展

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全球约有2,400万精神分裂症患者，其中近80%饱受认知症状的困扰，即精神分裂症相关认知障碍（CIAS）^[1,2]。CIAS显著影响精神分裂症患者的临床预后及功能结局，加重照料者的负担，但临床管理长期存在未满足的需求，使其成为患者全面康复及回归社会的瓶颈。

幸运的是，伴随精神分裂症治疗理念的进步，CIAS受到的关注与日俱增。例如，临床日益重视认知症状对患者日常生活、社会角色、服药依从性等方面的不利影响；从第二代抗精神病药的研发开始，学界已普遍将认知功能作为阳性症状、阴性症状之外又一个重要的疗效指标。在这一背景下，我们特邀中国医科大学附属第一医院李晓白教授，围绕CIAS的危害、管理现状及药物研发进展分享见解。

CIAS对患者及家庭造成的影响——

“使用微信或支付宝付款都是挑战”

目前，已有超过二十种抗精神病药正式获批治疗精神分裂症^[3]，临床医生有充分的信心控制甚至完全消除阳性症状。然而，精神分裂症患者的长期功能结局仍不理想，只有约五分之一的患者能够恢复至病前功能水平。在李晓白教授看来，精神分裂症患者之所以难以从疾病中恢复，主要阻碍往往并非幻觉、妄想等阳性症状，而在于难以重新适应社会及扮演社会角色，而这些问题的核心都是认知症状。

李晓白教授指出，精神分裂症患者的认知症状具有广泛、严重、持久等特点：患者不仅存在神经认知功能受损，体现在信息处理速度、工作记忆、执行功能等重要功能域，还存在社会认知功能受损，体现在心理理论及社会感知等方面，可谓广泛；患者认知损害的严重度普遍在中度以上，较双相障碍及抑郁症患者的认知损害更重，可谓严重；上述认知损害常贯穿整个病程，发病数年前即已出现，急性期加重，慢性期稳定存在，可谓持久。CIAS的上述特点共同导致患者难以应对日常生活及人情世故，无法达到理想中的康复水平。

一种很常见的观点认为，精神分裂症患者的认知症状不过是继发于阳性及阴性症状而已，无需专门处理。然而，李晓白教授并不认同这一观点：首先，很多患者的认知症状先于阳性及阴性症状出现，如一些学生患者在精神分裂症首次发作前已经出现学业方面的困难；其次，认知症状的变化与阳性及阴性症状的严重度并无高度直接的相关性，阳性及阴性症状较轻时认知症状也可能很重；第三，针对精神病高危人群的纵向研究显示，基线认知损害更重的个体更容易转化为精神分裂症。以上事实有力地说明，认知症状是精神分裂症独立的、核心的症状维度。

CIAS显著影响精神分裂症患者的功能结局：基于研究测算，CIAS可解释患者功能结局变量的20%-60%^[4,5]。作为临床医生，李晓白教授着重强调，认知症状对患者及家庭造成的负担是非常现实、具体和沉重的，远非研究数据所能概括。例如，学生患者可能表现为注意力不集中、学习效率下降、成绩不佳等，并被老师及父母误认为遇到其他困难；原本优秀的厨师在罹患精神分裂症后，稍微复杂的菜品即难以很好地完成；身处数字时代，线上支付或购物对很多患者而言都成为巨大的挑战；一些患者无法处理好与配偶、子女、同事、领导的关系，人际关系困难重重。

雪上加霜的是，李晓白教授还观察到，认知症状的存在常导致患者变得愈发退缩和缺乏信心，难以获得成功的喜悦和经验，反过来更加不相信自己；加之目前旨在改善认知功能的训练项目较少，患者很容易形成恶性循环，自闭在家，不愿与其他人接触，不仅影响整体功能恢复及生活满意度，还可能加深社会对这一人群的歧视和污名。

CIAS未满足的临床需求——

“医生的重视程度决定患者的康复程度”

尽管CIAS对精神分裂症患者的影响严重而深远，但相比于幻觉妄想、兴奋冲动等症状，认知症状在临床管理中的优先级常在其他症状维度之下。在李晓白教授看来，首先需要改变的是临床医生的意识。

例如，患者经过治疗后幻觉、妄想等症状已经消除，通常临床医生认为“差不多就行了”，家属也比较满意；然而，患者的认知症状未能得到识别和处理，仍存在功能恢复的问题。正如李晓白教授所言，考虑到认知功能对于精神分裂症患者长期结局的决定性影响，医生对认知症状的重视程度决定了患者能够在多大程度上获得康复。遗憾的是，临床针对CIAS的关注度仍有很大的提升空间

除临床医生的主观意识仍有待提升外，李晓白教授指出，CIAS的临床管理还长期面临着一系列无法回避的客观困难，尤其是缺乏便捷易用的评估工具和行之有效的治疗手段。

评估工具方面，数百种神经心理学测验的陆续开发为基础研究提供了工具；然而，对于临床医生的实际临床工作的帮助，并不是特别直接。比如美国国立精神卫生研究院（NIMH）开发的MATRICS共识认知成套测验（MCCB）。MCCB是目前FDA推荐的用于评估精神分裂症认知功能的标准成套测验，目前已有中文版及中国城市常模；然而，MCCB操作耗时较多，其临床实用性对于繁忙的国内精神科而言并不理想。此外，完整的神经认知评估的实施者须接受严格的培训，对相关资源也构成了严峻的挑战。

治疗手段方面，目前尚无药物正式获批用于治疗CIAS。基于李晓白教授的观察，现有药物尽管拥有零星证据支持其可以改善特定的认知维度，但针对总体认知功能的改善效应并不明显。事实上，精神分裂症患者的抗胆碱能药物负担还可能损害患者的认知^[6]。除药物干预外，系统化、结构化的认知训练尽管展现出了一定的潜力，但较长的操作时间、较高的环境要求、较多的人员培训均对此类项目的应用及推广造成了限制。

CIAS药物的研发进展——

“Iclepertin拥有清晰的机制思路”

关于如何解决CIAS诸多未满足的临床需求，李晓白教授的看法直截了当：归根结底，患者和医生需要有效的治疗药物。然而，CIAS药物的研发进度缓慢。

李晓白教授介绍到，CIAS药物的研发主要聚焦于谷氨酸能通路、胆碱能通路、γ-氨基丁酸（GABA）通路、多巴胺能通路等，但失败者甚众。例如，α-氨基-3羟基-5甲基-4 异恶唑丙酸受体（AMPAR）正变构调节剂BIIB104，以及代谢型mGlu2/3受体激动剂LY2140023，2期研究结果均为阴性；以α7烟碱型乙酰胆碱受体为靶点的分子一度在动物研究中展现出潜力，靶点热度之高令其印象深刻，但该受体激动剂encenicline 并未达到3期研究主要终点。迄今为止，已开展了100多项以认知改善为目标的药物研究，但绝大部分研究未有满意结果。

李晓白教授特别提出，甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）抑制剂Iclepertin在早期研究中崭露头角。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能减退是CIAS的关键病因之一。NMDA受体的激活需要谷氨酸与甘氨酸的协同作用，而位于星形胶质细胞与神经元细胞突触前膜及后膜的甘氨酸转运蛋白（GlyT1）负责将甘氨酸泵回细胞内，降低突触间隙的甘氨酸浓度。Iclepertin可强效选择性抑制GlyT1，增加突触间隙甘氨酸水平，从而增加NMDA受体的激活，通过调节离子内流增强谷氨酸神经传递和下游可塑性进程，最终改善CIAS。李晓白教授结合自己在认知改善方面的基础研究经历指出，Iclepertin拥有清晰的机制思路。

与李晓白教授的评价相契合的，是Iclepertin的全球Ⅱ期试验结果：经过12周的治疗，与安慰剂相比，Iclepertin 10mg和25mg每日一次口服给药显著改善了精神分裂症患者基于MCCB评估的认知功能，且总体安全性及耐受性良好^[7]。

目前，Iclepertin治疗CIAS的全球Ⅲ期临床研究——CONNEX研究^[8]正在进行中，中国已同步加入。李晓白教授评价称，CONNEX研究在设计上具有一系列亮点，包括前期已较好地完成剂量探索，Ⅲ期研究中仅针对性地设置了一个药物剂量组（10mg）；针对中枢神经系统药物研究中相当突出的安慰剂效应，使用安慰剂效应控制提醒脚本（PCRS）加以控制；采用MCCB这一认知评估“金标准”作为认知评估的主要研究终点；增加功能结局指标作为次要终点等。

基于临床试验中展现出的潜力，Iclepertin已获得FDA和NMPA的突破性疗法认定，有望成为CIAS首个获批的药物。从一名临床医生的角度出发，李晓白教授表达了自己对于Iclepertin的祝福和期待——顺利完成Ⅲ期研究，更快地应用到临床实践中，更好地服务受CIAS困扰的众多患者及家庭。

专家简介

李晓白 教授

中国医科大学附属第一医院

▲ 中国医科大学附属第一医院精神医学学科教授，主任医师，博士生导师

▲ 中国神经科学学会精神病学基础与临床分会常委

▲ 中国心理卫生协会理事

▲ 中国医师协会精神科医师分会委员

▲ 中国研究型医院学会心理与精神病专业委员会常委

▲ 中国医院协会精神病医院管理分会委员

▲ 中华医学会精神病学分会抑郁障碍协作组、双相障碍协作组、进食障碍协作组副组长

▲ 辽宁省医师协会精神科医师分会会长

▲ 辽宁省生命科学学会精神医学与睡眠障碍专业委员会主任委员

▲ 辽宁省医学会精神医学分会副主任委员

▲ 辽宁省心理卫生协会常务理事长

▲ 《中华精神病学杂志》、《中国神经精神疾病杂志》、General Psychiatry编委

▲ 《临床精神医学》特约编委

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参考文献

1. Helen Frankish, Niall Boyce, Richard Horton. Mental health for all: a global goal. Lancet. October 09, 2018.

2. Fusar-Poli P, et al. Schizophr Bull, 2015, 41(4): 892-899.

3. McCutcheon RA, et al. Br J Psychiatry. 2023 Nov 14:1-6. doi: 10.1192/bjp.2023.131. 

4. Vita A, et al. Eur Psychiatry. 2022 Sep 5;65(1):e58.

5. Green MF, et al. Schizophr Bull. 2000;26(1):119-36.

6. Eack SM, et al. Schizophr Res. 2023 Nov 1;262:40-41.

7. Fleischhacker WW, et al. Lancet Psychiatry. 2021 Mar;8(3):191-201. 

8. NCT04846868. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04846868. Accessed March 2023.

文章审批编号：SC-CN-14693

视频审批编号：SC-CN-14692

有效期至2024年12月12日

仅供相关医药专业人士进行医学科学交流