ASH2023 丨马军教授&朱军教授：新选择铸就新格局，从戈利昔替尼及DZD8586研究成果看NHL治疗领域发展前景

淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的总称¹，其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占淋巴瘤的90%²。NHL患者病死率高，常规化疗方案获益有限，临床亟需更有效治疗方案。随着医疗水平的提升以及对NHL分子机制认识的深入，靶向新药井喷式增加，改变了NHL治疗模式，谱写了NHL治疗新篇章。

2023年美国血液学会（ASH）年会于12月9-12日隆重召开，我国NHL靶向药物戈利昔替尼及DZD8586的研究成果入选ASH年会口头报告或壁报展示，为NHL临床治疗提供了新参考。值此之际，医脉通特别邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和北京大学肿瘤医院朱军教授就戈利昔替尼及DZD8586的主要研究结果及其对NHL治疗领域的影响等发表真知灼见。

医脉通：NHL是临床常见的恶性肿瘤之一，既往治疗获益相对有限。随着基因组学和分子生物技术进步以及对NHL发病机制认识的深入，各类靶向药物发展迅速，为NHL治疗带来更多选择。请您结合临床经验，谈谈靶向治疗的快速发展为NHL治疗领域带来哪些改变？

马军 教授   近二十年来，NHL治疗发展突飞猛进，靶向药物等新型药物相继出现，给NHL治疗领域带来了新的希望。从小分子靶向药物到单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和多靶点治疗的发展，使得传统化疗方案的地位被撼动。虽然NHL目前仍不可治愈，但在新药时代部分患者的生存期也在不断延长。NHL的多种新药前景广阔，疗效令人鼓舞，将为淋巴瘤患者活得的更长、达到更高的临床治愈率做出贡献。

医脉通：近年来，NHL靶向药物发展日新月异，此次ASH年会上公布了诸多靶向药物研究结果。其中，您带领团队开展的戈利昔替尼JACKPOT8研究和DZD8586 I期研究成果斐然，展现了北京大学肿瘤医院强大的研究实力。能否请您结合临床经验，谈谈我国淋巴瘤发展现状及新药研发在淋巴瘤领域发展中的作用？

朱军 教授

近年来，NHL患者逐年增加，据统计，淋巴瘤年发病率增长率超过4%³，因此，淋巴瘤诊断和治疗引起了临床高度重视。在全国淋巴瘤领域专家学者的共同努力下，淋巴瘤治疗遵循规范化诊断及治疗原则，同时强化多学科合作，从而促进了专科专病发展，注重了对每一个淋巴瘤患者进行全程健康管理，使得中国淋巴瘤治愈率明显提高。此外，新药研发也是促进淋巴瘤治愈率提高的重要因素，其中，靶向药物为淋巴瘤治疗提供了强大助力，靶向肿瘤微环境及靶向增殖信号传导通路等药物相继出现，增加了淋巴瘤患者治疗选择，提高了淋巴瘤治愈率。相信未来会有越来越多的靶向新药不断涌现，使得淋巴瘤治愈率进一步提高，最终实现“健康中国2030”癌症控制的目标，即：2030年全国淋巴瘤治愈率得到明显提升，5年生存率提高15%。

医脉通：戈利昔替尼JACKPOT8相关研究结果多次入选国际大会并在国际高质量期刊中发表，获得国际学术领域极大认可。能否请马教授结合本次大会公布的研究结果，谈谈戈利昔替尼临床优势及未来前景？能否请朱教授谈谈戈利昔替尼将对外周T细胞淋巴瘤的治疗格局产生什么影响？

马军 教授  近年来，靶向药物相继出现，小分子靶向药物已用于治疗慢性髓性白血病。不仅如此，单抗、双抗和ADC药物也在不断探索。研究者发现JAK-STAT信号通路对多种血液肿瘤如外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的发生发展有重要作用。基于此，迪哲医药研发了对JAK1具有高选择性同时具备非常好的药代动力学的戈利昔替尼，使得戈利昔替尼在提高临床疗效的同时，降低了JAK2抑制剂所带来的安全性风险，实现疗效、安全“两手抓”。

既往PTCL的治疗药物较少，仅西达本胺等，患者的缓解率仅约为28%⁴。我认为单药治疗PTCL时缓解率达到30%以上，则该药物具有临床应用的潜力。而戈利昔替尼治疗复发/难治性PTCL（r/r PTCL）的缓解率高达44.3%，超出现有治疗药物近2倍，且缓解持续时间长，中位缓解持续时间（DoR）可达20.7个月，是目前DoR最长的药物⁵。

我想戈利昔替尼也可以用于PTCL的一线治疗或维持治疗，可能使患者获得更深、更持续的缓解。未来戈利昔替尼上市后可开展真实世界研究，探索戈利昔替尼在前线的疗效。本次ASH披露的疗效数据显示，戈利昔替尼可改善PTCL的疗效，为PTCL患者带来新的治疗选择和希望。目前戈利昔替尼已获得美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道认定并处于中国新药上市申请（NDA）申报阶段。戈利昔替尼的上市能为PTCL患者带来更高的缓解率、更高的安全性和更长的生存，联合其他治疗药物或能使患者达到治愈。

朱军 教授   我国PTCL患者群体与西方国家相比较为庞大，但与B细胞淋巴瘤（BCL）相比，PTCL治疗发展速度相对缓慢，且总体治愈率较低，5年生存（OS）率不足30%-40%⁶，r/r PTCL的治疗效果更差，临床亟需有效治疗药物。

作为PTCL领域内首个高选择性JAK1抑制剂，小分子靶向药物戈利昔替尼临床疗效备受瞩目。为评估戈利昔替尼对r/r PTCL的疗效，北京大学肿瘤医院牵头开展JACKPOT8临床研究，受到国内乃至国际血液学界高度关注，其研究结果刊载于国际顶级期刊，并在国际大会多有报道，II期全球多中心关键注册研究（JACKPOT8 PARTB）亦入选今年ASH年会口头报告。JACKPOT8 PARTB研究结果显示，戈利昔替尼单药治疗r/r PTCL疗效出色，患者客观缓解率可达44.3%，完全缓解（CR）率可达23.9%，且不同病理亚型患者均有缓解；有效维持时间相对较长，中位无进展生存期（PFS）达5.6个月，最长可达20个月，中位DoR可达20.7个月，预估中位OS达19.4个月；同时，戈利昔替尼治疗安全性良好，多数治疗相关不良事件（TRAE）可逆、可控⁵。研究证实，戈利昔替尼治疗r/r PTCL安全、有效。非常期待未来戈利昔替尼能够获批上市，为r/r PTCL患者带来治疗新选择、新希望。

医脉通：除戈利昔替尼外，LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586研究亦取得亮眼结果，引起临床广泛关注。能否请朱教授介绍一下DZD8586的主要临床研究结果？能否请马教授结合本次大会公布的研究结果，谈谈DZD8586将对NHL领域产生哪些积极影响？

朱军 教授   针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的靶向药物DZD8586可阻断BTK依赖性和BTK非依赖性信号通路，克服多种BTK抑制剂耐药突变，有效抑制多种B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）亚型细胞的生长，且具备完全穿透血脑屏障的能力。

针对LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586，我们也在开展临床研究。DZD8586在I期临床研究中取得了良好的初步疗效，并入选ASH年会壁报交流。在此研究中，我中心牵头入组了25例r/r B-NHL患者，96%的患者既往接受过化疗或CD20靶向治疗，其中6例患者既往接受过BTK抑制剂治疗。结果显示，既往至少经过一次抗肿瘤评估的患者经DZD8586治疗后客观缓解率可达65%，既往接受过BTK抑制剂治疗的患者客观缓解率可达50%，其中包括最常见的耐药突变BTK C481S突变患者，表明DZD8586或可成为克服BTK抑制剂耐药的安全有效方案；另外，DZD8586也对中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）有效，在两例可评估CNSL患者中，一例患者达部分缓解（PR），说明DZD8586能够穿透血脑屏障，发挥肿瘤控制作用；此外，DZD8586安全性良好⁷。该研究提示DZD8586对于r/r B-NHL、CNSL均可发挥作用。我中心正在进一步开展相关研究，期待进一步研究结果。

马军 教授   全球获批上市的BTK抑制剂越来越多，包括泽布替尼、奥布替尼、阿可替尼和Pirtobrutinib等，而在中国获批上市的BTK抑制剂共四种，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小B细胞淋巴瘤。LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586能克服BTK依赖性和BTK非依赖性的BTK抑制剂耐药，且具备完全穿透血脑屏障的能力，相信未来，DZD8586可帮助患者克服现有BTK抑制剂的耐药问题，提高B细胞淋巴瘤患者治疗疗效，推动NHL治疗领域发展迈向新台阶。期待DZD8586能进一步改善B细胞淋巴瘤、复发难治的慢性淋巴白血病、BTKi耐药患者的生存，早日惠及中国患者！

总结  

NHL患者病死率高、预后差，亟需探索有效治疗药物。随着医疗技术的进步及对疾病探索的深入，NHL治疗已经进入新的时代，戈利昔替尼、DZD8586等创新靶向药物相继出现，给NHL治疗带来更多选择和希望。期待未来国内外探索更多戈利昔替尼、DZD8586临床获益，进一步助力NHL患者实现更长生存。

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员

朱军 教授

北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任

兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长

中国临床肿瘤学会监事会副监事长

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会副主任委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长