ASH2023大咖说｜黄慧强教授：百舸争流，BTKi重塑MCL治疗前景

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%~8%¹。患者以老年男性为主，常侵犯结外部位，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。近期，第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9日在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开，医脉通诚邀中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤中心黄慧强教授接受采访，分享套细胞淋巴瘤（MCL）的最新治疗进展。

医脉通：布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的获批，推动MCL的治疗迈入无化疗时代。本次ASH会议上，有多个研究更新了含BTKi方案在MCL中的临床试验结果，请您介绍一下BTKi在年轻以及老年MCL患者的一线治疗中应用现状如何？

黄慧强 教授  MCL过去主要依赖免疫化疗和高强度化疗联合自体移植，但近年来BTKi的快速发展和广泛应用使这部分患者的治疗模式发生了重大改变。在老年患者中，治疗的主要目标是延长生存、提高生活质量。相比之下，年轻患者更关注提高完全缓解（CR）率和实现高质量长期无病生存。因此，两者的治疗策略存在显著差异。

TRIANGLE研究探索了在免疫化疗和移植基础上联合BTKi伊布替尼用于年轻MCL患者一线治疗的疗效。该研究结果表明，加入BTKi的治疗组显示出与移植相媲美的疗效，不良反应发生率较低且应用便捷。该研究证实，在现有的标准治疗中加入BTKi，能够使总缓解率（ORR）、CR率以及无进展生存期（PFS）得到显著改善。

新一代BTKi泽布替尼在临床中也同样备受关注，我们中心发起的II期BRIDGE试验纳入了适合免疫化疗的年轻初治MCL患者。诱导治疗中，在R-CHOP或R-DHAP基础上联合泽布替尼，随后视缓解情况移植或不移植，并以泽布替尼维持治疗。主要终点为微小残留病（MRD）阴性率。初步数据显示CR率和MRD阴性率均为100%，且耐受性良好²。

由我们中心蔡清清教授发起的II期CHESS试验³探索了初治MCL患者接受泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）方案治疗后，序贯R-DHAOx短程化疗，继以泽布替尼维持治疗的疗效和安全性。初步数据显示，ZR方案诱导治疗4个周期后，CR率为88.2%（15/17），所有患者均获得缓解，4例65岁以上的患者均达到CR；ZR方案治疗期间最佳CR率为94.1%(16/17)；ZR方案诱导后骨髓MRD阴性的CR率也为88.2%(15/17)；且ZR方案安全性良好，≥3级不良事件（AE）少见。

对于老年MCL患者，BTKi同样展现出显著的疗效获益。III期临床试验SHINE研究⁴评估了在初治老年（≥65岁）MCL患者中，伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗对比安慰剂联合BR后利妥昔单抗维持治疗的疗效和安全性。研究结果显示，伊布替尼组相较安慰剂组的中位PFS显著延长。但安全性方面，治疗相关不良反应发生率较高，且导致更多死亡。值得注意的是，在今年ASH会议中，多项无化疗结果公布^5-6，其中ZR无化疗可达到CR率100%，2年PFS和总生存（OS）率均100%。

综合而言，以泽布替尼为代表的新一代BTKi在MCL的治疗中，为患者带来了显著的疗效提升。这一趋势使得治疗更为个体化，为Chemo-free方案的推广提供了有力支持，我们对BTKi在淋巴瘤治疗中的进一步研究和应用充满期待。

医脉通：众所周知，套细胞淋巴瘤高危患者的疗效较差，特别是伴有TP53突变的患者，与免疫化疗的不良预后相关。对于高危患者，一线治疗方案尚无定式，请您谈谈高危MCL的治疗进展？

黄慧强 教授   高危MCL患者的初始治疗目前仍然是临床中的一大挑战，高危因素主要包括肿瘤负荷高、患者年龄较大以及肿瘤本身的生物学行为，如TP53突变、高Ki67等。高危因素常常导致传统治疗效果较差，患者预后不良。目前，针对高危患者的治疗探索仍面临瓶颈，传统方法如自体造血干细胞移植（ASCT）、异基因造血干细胞移植（HSCT）和CAR-T疗法尚未成熟，且在老年患者中应用较为受限。

针对高危患者，应积极探索新型治疗手段，近年来ASH公开了两种新方案：ViPOR方案（维奈克拉+伊布替尼+泼尼松+奥布替尼+来那度胺）或者BOVen方案（泽布替尼+抗CD20单抗+维奈克拉）⁵。

在由MD Anderson Michael Wang团队发起的一项多中心、II期试验，采用BOVen方案治疗TP53突变的患者⁶，结果显示，最佳ORR为95%（24/25），其中88%（22/25）达到CR。7例患者完成了24个治疗周期。其中，71%（5/7）患者达到CR且MRD阴性（停止治疗），29%（2/7）患者达到CR且MRD阳性（继续治疗）。该结果表明，BOVen是一种耐受性良好的门诊治疗方案，在未经治疗的TP53突变MCL具有高缓解率和较高的MRD阴性率。BOVen方案的最终结果有望为Chemo-free治疗方案的推行提供支持，为高危初治MCL患者带来更多生存获益。

医脉通：大部分MCL患者不得不面对复发/难治（R/R）的问题，R/R MCL预后较差，治疗选择有限，尚无统一的治疗推荐，治疗仍存在多种挑战。BTKi的应用改变了R/R MCL的治疗模式，请您介绍一下BTKi在R/R MCL治疗中的应用？

黄慧强 教授   在R/R MCL靶向治疗方面，BTKi的出现相对较晚，但由于其优越的单药疗效，以及良好的便捷性和安全性，迅速成为MCL治疗中的重要选择。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种不可逆BTKi用于治疗R/R MCL患者。尽管目前目还没有随机对照研究比较不同的BTKi在R/R MCL中的疗效和安全性，但多个临床试验数据显示，这些药物单药治疗R/R MCL的ORR为67%-84%，其中伊布替尼组患者的中位PFS为13.9个月⁷，阿可替尼和奥布替尼组约22.0个月^8-9，而泽布替尼表现优异，中位PFS达33个月⁹。这些研究结果表明BTKi在R/R MCL中总体疗效可观，且泽布替尼具有显著的疗效优势。

本次大会上，MAIC研究比较了泽布替尼和奥布替尼在R/R MCL中的应用¹⁰，结果显示，基于CT/PET-CT评估疗效，两组患者的ORR相当（85.5% vs 82.1%；OR，1.28 [95% CI：0.56-2.94]；P=0.556）；泽布替尼的中位PFS优于奥布替尼（未达到 vs 22.0个月；HR，0.54 [95% CI：0.34-0.86]；P=0.009）。尽管目前OS事件数有限，但泽布替尼组的24个月OS率高于奥布替尼组（83.7% vs 74.3%）。因此该研究表明，泽布替尼在治疗R/R MCL方面表现不俗。

尽管BTKi单药治疗R/R MCL缓解率较高，但在CR率和维持时间方面仍有待提高。因此多个研究中心正在探索BTKi的联合治疗方案，以期改善患者的缓解深度和持久性，如BTKi与BCL2抑制剂或CAR-T疗法的联合应用。目前，BTKi与BCL2抑制剂的联合治疗已受到广泛关注，初步数据显示其有效性和安全性优异。

总体而言，BTKi给R/R MCL患者带来了新的信心。期待未来在不同人群和治疗组合中取得更好的效果。随着研究的深入，BTKi的联合治疗方案可能成为MCL治疗的重要突破。

黄慧强 教授

中山大学肿瘤防治中心主任医师、教授、博士生导师

中国老年保健协会理事

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委

中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

CSCO甲状腺癌专委会名誉主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委    

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委