岳伟华教授专访：以机制为本，解读Iclepertin治疗精神分裂症相关认知障碍（CIAS）的研发进展
2023-12-19 20:00:00来源：医脉通阅读：22次
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认知症状从很早开始就被认为是
近年来，针对CIAS的新药研发蓬勃发展，但目前尚无药物获批用于治疗CIAS。基于此，我们特邀北京大学第六医院岳伟华教授，围绕研发CIAS治疗药物的意义、CIAS药物研发的重要靶点谷氨酸能机制及CIAS药物研发的最新进展进行分享。
Q1. 研发专门用于精神分裂症相关认知障碍 (CIAS) 的治疗药物，对精神分裂症的临床管理有何重要意义？
精神分裂症常见的临床症状包括幻觉妄想等阳性症状，以及动机降低、表达缺少等阴性症状和认知功能损害，比如注意力下降、记忆力下降等。
精神分裂症相关认知障碍（CIAS）很常见，影响约80%的精神分裂症患者。CIAS通常早于阳性及阴性症状出现，并且贯穿于整个病程。很多患者即使使用抗精神病药成功治疗阳性症状达到“稳定”后，认知症状仍然存在，并导致患者整体功能预后较差。研究提示，CIAS被认为是精神分裂症患者长期功能预后的最强的预测指标。
迄今为止，抗精神病药在临床上是治疗精神分裂症的一线“金标准”，也是唯一获批的一大类精神科药物选择，临床使用主要针对阳性症状有效，但是能够有效治疗CIAS或阴性症状的药物是非常缺乏的。目前没有有效的药物被批准专门用于治疗CIAS。因此，临床迫切需要开发有效的药物来针对性地改善CIAS，从而改善精神分裂症患者的认知、功能以及生活质量，恢复远期功能，使得更多的患者能够回归社会。
Q2. 在精神分裂症患者中，多种神经递质系统的功能异常，如谷氨酸能、
谷氨酸是中枢神经系统中含量最高、分布最广的一种兴奋性神经递质，在大脑的信息筛选、过滤、储存以及认知和学习等方面起到非常关键的调控作用。
谷氨酸在突触前谷氨酸能神经元中转化生成并储存，并在神经电活动的调控下释放到突触间隙中，与突触后神经元上的谷氨酸受体结合，从而传递重要的神经调控信息。
突触后谷氨酸受体分为两类，包括离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。代谢型谷氨酸受体为G蛋白偶联受体，它调控发挥慢性的神经反应的脉冲功能，目前发现至少有8种亚型。离子型谷氨酸受体包括NMDA受体、AMPA受体和kainate受体。其中，NMDA受体具有复杂而独特的分子结构，属于配基和电压双门控离子通道，既受配基门控，又受电压门控调节，且具有电压依赖的Mg2+阻断作用。尤其重要的是，NMDA对钙离子的高通透性使NMDA受体在一些重要信号，包括长时程增强效应（LTP）和突触可塑性方面具有重要作用，LTP和突触可塑性也是目前被认为是学习和记忆的神经生物学机制。
NMDA受体的功能正常对维持个体正常的学习、记忆等认知功能具有重要的生理作用。当使用NMDA受体拮抗剂如苯环利定（PCP）导致NMDA受体功能低下时，可以在健康人中模拟出精神分裂症的认知症状。大量动物研究也证实，给予NMDA受体拮抗剂如MK-801可导致啮齿类动物多个维度的认知功能损害。其重要机制之一可能是NMDA受体可介导突触可塑性，其功能低下导致突触可塑性受损，引起认知损害的临床表现。
NMDA受体功能低下是CIAS的关键病因之一，增强NMDA受体活性，是改善认知功能的重要潜在途径。
NMDA受体的激活除了谷氨酸参与外，还必需有协同神经递质的共同参与，即甘氨酸或D-丝氨酸结合在NMDA受体的甘氨酸调节位点上。
研究显示，直接或间接增加谷氨酸水平来增强NMDA受体功能可能导致兴奋性毒性、神经元损伤等安全性问题。因此，通过甘氨酸调节位点起作用的药物被认为是改善精神分裂症患者认知障碍的有希望的治疗方法之一。
甘氨酸也是一种常见的中枢神经递质，主要发挥两个方面的功能：其一，甘氨酸神经元中的甘氨酸作为抑制性神经递质；另一方面，在兴奋性谷氨酸能神经传递中作为NMDA受体的协同激动剂。作为谷氨酸能通路中的协同递质，甘氨酸主要来源于神经胶质细胞，少部分来源于甘氨酸神经元。甘氨酸的释放和再摄取可以由主要位于神经胶质细胞的甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）控制。GlyT1以再摄取的形式将谷氨酸能突触间隙的甘氨酸再摄取回神经胶质细胞，是阻止突触中甘氨酸对NMDA受体作用的主要机制。
靶向甘氨酸位点调节NMDA受体功能的药物研发取得了一定的进展，其中通过抑制GlyT1可以增加突触间隙甘氨酸水平，从而增强NMDA受体的作用，使精神分裂症患者减退的NMDA受体功能得到正常恢复，促进谷氨酸能信号传导和突触可塑性，改善患者的认知功能。因此，阻止甘氨酸再摄取的GlyT1抑制剂可能成为CIAS治疗一种有前景的治疗方法。
图1 Iclepertin的作用机制
治疗CIAS的GlyT1抑制剂当中，Iclepertin（BI425809）的研发进度是最靠前的。Iclepertin是一种新型强效选择性GlyT1抑制剂，通过抑制GlyT1，阻止甘氨酸的再摄取，增加突触间隙的甘氨酸浓度，进而增强NMDA受体信号传导，增强突触可塑性，从而达到改善精神分裂症患者认知的作用，目前正在由勃林格殷格翰开发用于治疗CIAS。
Q3. 以Iclepertin为代表的GlyT1抑制剂治疗CIAS的研发进展和前景如何？
自2014年以来，Iclepertin的安全性、药代动力学（PK）特征和有效性已在多项I期和II期临床试验中得到验证。迄今为止的结果表明，Iclepertin在健康人群和精神分裂症患者中均有良好的安全性和耐受性，对精神分裂症患者具有改善认知的临床效应。
Iclepertin临床前研究的主要发现包括：
► Iclepertin对GlyT1的抑制作用：已通过啮齿动物脑脊液（CSF）中甘氨酸水平的升高证实Iclepertin对大脑中GlyT1的抑制作用。结果显示，大鼠口服Iclepertin后，其CSF甘氨酸水平呈剂量依赖性升高。当Iclepertin的CSF浓度达到GlyT1的IC50（半数抑制浓度）时，CSF中的甘氨酸水平升高50%-60％。
► Iclepertin的促认知作用：另外，评估了Iclepertin对啮齿动物感觉处理、皮质网络功能和认知表现（工作记忆和社会识别）的作用。结果Iclepertin可逆转NMDA受体拮抗剂MK-801诱导的听觉处理和皮质网络功能相关参数，同时证明了Iclepertin对记忆功能，其中包括工作记忆和社会识别任务的情景记忆的促认知作用。
目前已经完成10余项Ⅰ期临床试验，提供了Iclepertin的PK/PD及与其他药物的相互作用数据。主要研究结果：在健康志愿者中，Iclepertin单次给药最高剂量达到25mg及多次给药剂量最高达到75mg每日一次和每日两次（即每日150mg）是安全的且耐受性良好。Iclepertin在健康中国和日本男性志愿者中的研究证实了其安全性、PK和暴露水平与在高加索人中的试验结果一致。结合临床前研究数据，Ⅰ期临床试验数据为Ⅱ期临床试验的剂量范围和每日一次的用药方案提供了支持。
Ⅱ期临床试验（NCT02832037）是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组试验，来自11个国家和地区，81个中心的509名成年精神分裂症患者被随机分配到Iclepertin 2 mg、5 mg、10 mg和25 mg组或安慰剂组，在稳定抗精神病药治疗基础上，每日一次给药治疗12周。主要疗效终点是12周时MATRICS共识认知成套测验（MCCB）总体综合T评分较基线的变化。结果显示，与安慰剂相比，Iclepertin 2-25 mg组患者的认知功能均较基线改善，其中10 mg和25 mg组患者的认知功能改善幅度最大。所有剂量的Iclepertin总体安全性及耐受性都是良好的。
基于Ⅱ期临床试验积极的研究结果，Iclepertin获得FDA和NMPA的突破性疗法认定。
目前Iclepertin正在全球同步开展3项国际多中心的Ⅲ期临床试验，评价Iclepertin对成年精神分裂症患者改善认知和功能的疗效和安全性（CONNEX-1（NCT04846868），CONNEX-2（NCT04846881），CONNEX-3（NCT04860830））。三项研究采用相似的研究设计，筛选合格的受试者在稳定抗精神病药治疗基础上，加用Iclepertin 10 mg或安慰剂每日一次，治疗26周，主要疗效终点为MCCB总体综合T评分较基线的变化。其中，与CONNEX-1和CONNEX-3研究不同的是，CONNEX-2研究在结束26周治疗后，有4周的撤药期，评价潜在撤药不良事件。此外，一项开放标签的长期安全性扩展试验CONNEX-X也在开展中，所有完成III期临床试验的受试者可以参加，以评价Iclepertin长达1年的长期安全性。
图2. Iclepertin的Ⅲ期研究设计图
截止目前，中国已同步加入其中的两项Ⅲ期研究CONNEX-1和CONNEX-3。Iclepertin有希望成为第一个获批的CIAS治疗药物，因此我们特别期待Iclepertin早日获批，为广大精神分裂症患者带来治疗获益。
专家简介
岳伟华 教授
北京大学第六医院
► 医学博士、教授、研究员、博士生导师
► 北京大学第六医院（精研所）分管科研副院（所） 长
► 国家精神心理疾病临床医学研究中心副主任
► 北京大学博雅教授暨McGovern研究所PI，北脑中心合作研究员
► 荣誉奖励：国家杰青和优青获得者，教育部新世纪优秀人才、北京市科技新星，获教育部自然科学和中华医学科技奖二等奖
► 学术兼职：中国神经科学学会学习记忆基础与临床分会副主委、吴阶平医学基金会认知障碍多学科诊疗专业委员会副主委；Biol Psychiatry、Front Cell Dev Biol、PLoS ONE、中华行为医学与脑科学杂志(副主编)等编辑；Human Frontier Science Program、National Institute for Health Research (英NIHR) 、NSFC等评审专家
► 承担项目：国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家863计划等
► 发表论文：发表第一或通讯作者SCI论文50余篇，代表性论著发表在Nat Genet, Lancet Psychiatry, Cell Discovery, Mil Med Res, Mol Psychiatry, Pharmacol Res等杂志
参考文献
1. Rosenbrock H, Desch M, Wunderlich G. Development of the novel GlyT1 inhibitor, iclepertin (BI 425809), for the treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2023 Oct;273(7):1557-1566.
2. Pei JC, Luo DZ, Gau SS, Chang CY, Lai WS. Directly and Indirectly Targeting the Glycine Modulatory Site to Modulate NMDA Receptor Function to Address Unmet Medical Needs of Patients With Schizophrenia. Front Psychiatry. 2021 Oct 1;12:742058.
3. Stahl‘s Essential Psychopharmacology, Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition
文章审批编号：SC-CN-14706
视频审批编号：SC-CN-14707
有效期至2024年12月19日
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流