大咖说| 李伟教授：风樯动，龟蛇静，起宏图 —— 从ADAURA研究看IB期EGFRm+ NSCLC的术后管理

此前，对于ΙB期非小细胞肺癌(NSCLC)患者术后辅助治疗的可行性一直存在争议，这使IB期尤其是合并高危因素的IB期患者陷入了术后辅助治疗窘境。ADAURA研究将IB期患者纳入了研究分析，并取得了阳性结果，明确了IB期患者术后辅助治疗的必要性，使IB期表皮生长因子受体突变阳性(EGFRm+) NSCLC患者实现长久生存成为可能。医脉通特邀潍坊市人民医院李伟教授就IB期EGFRm+ NSCLC术后管理相关话题展开深入解读。

道阻且长，行则将至：IB期EGFRm+ NSCLC 术后辅助治疗的艰难探索

随着TNM分期系统的不断更新，IB期NSCLC的定义和划分也在调整^[1]。AJCC第7版TNM分期将T2aN0M0(3 cm＜T2a≤5 cm)定义为IB期，第8版则将T2bN0M0(4 cm＜T2b≤5 cm)上调至IIA期，仅将T2aN0M0(3 cm＜T2a≤4 cm)保留为IB期^[2]。虽然IB期NSCLC为早期疾病，但据国际肺癌研究协会(IASLC)大型全球数据库提供的数据显示，临床分期为IB期(AJCC第8版)的NSCLC患者 5年总生存(OS)率仅为68%^[3]。且IB期不乏伴随高危因素的患者，高危因素通常包括低分化肿瘤(含神经内分泌肿瘤但不含分化良好的神经内分泌肿瘤)、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯、气腔内播散以及病理亚型以实体型或微乳头型为主等^[4]。既往多项研究已证实具有高危因素的NSCLC患者通常预后较差^[5-7]，但当前TNM分期仅根据肿瘤大小、淋巴结转移、远处播散进行分期，缺乏对病理危险因素的考量。因此，基于IB期有待改善的生存概况以及患者合并高危因素的可能，IB期患者术后有必要实施合理有效的辅助治疗方案以延长患者生存。

 既往辅助化疗时代，大型随机对照试验(RCT)ANITA研究的亚组分析显示，IB期(T2N0,1986版TNM分期)患者行辅助化疗较术后观察5年OS率绝对值反降低2%(HR=1.10)^[8]。无独有偶，在另一项RCT JBR.10研究的亚组分析中同样显示IB期(T2N0)患者行辅助化疗较术后观察OS无显著获益(P=0.79)^[9]。基于此，CALGB 9633研究专门针对IB期(T2N0)NSCLC术后辅助化疗的获益情况进行了评估，该RCT仍显示，辅助化疗较术后观察并未显著改善IB期患者的无病生存期(DFS)(HR=0.80, P=0.065)和OS(HR=0.83, P=0.125)^[10]。此外，CALGB 9633研究亚组分析提示，对于肿瘤最大直径＞4cm的IB期患者，辅助化疗OS具有获益趋势(HR=0.69, P=0.043)，而对于最大直经＜4cm的IB患者，辅助化疗OS仍无显著改善(HR = 1.12, P=0.32)[10]。在辅助化疗时代，受限于辅助化疗经典RCT的研究结果，IB期患者术后辅助治疗探索并未取得实质性突破。

 随着靶向治疗在NSCLC中的广泛应用，一代EGFR-TKI率先开启了靶向治疗在NSCLC辅助治疗领域的探索。鉴于既往辅助化疗研究均提示IB期获益有限，故多项一代EGFR-TKI辅助治疗RCT并未将IB期患者纳入研究范畴。II期RCT EVAN研究仅纳入了IIIA期EGFRm+ NSCLC患者^[11]，III期RCT EVIDENCE研究则仅纳入了II-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者^[12]，两项研究均基于AJCC第7版TNM分期入组。在NSCLC辅助靶向治疗探索初期，一代EGFR-TKI仍面临着IB期证据缺乏的问题。

 不同于一代EGFR-TKI，围绕三代EGFR-TKI奥希替尼开展的ADAURA研究将IB期患者纳入了分析，研究证实，IB期EGFRm+ NSCLC可获益于奥希替尼术后辅助治疗^[13,14]。ADAURA研究阳性结果的获得为IB期EGFRm+ NSCLC患者带来了全新选择，并有效突破了既往IB期患者术后辅助治疗的分期局限，破解了合并高危因素的IB期患者的治疗窘境，也为驱动基因阳性早期NSCLC辅助靶向治疗领域进一步探索IB期疾病带来了启示。

水到渠成，旗开得胜：ADAURA助力IB期EGFRm+ NSCLC 实现DFS/OS双重获益

ADAURA研究是首个探讨辅助治疗可切除IB~IIIA期(AJCC第7版)EGFR敏感突变阳性(Ex19del/L858R) NSCLC的III期研究。ADAURA研究自2020年初步结果公布以来一直备受关注。今年，ADAURA研究的DFS更新数据和OS数据分别在《临床肿瘤学杂志》和《新英格兰医学杂志》上重磅发表。

 ADAURA研究最新数据显示，奥希替尼辅助治疗IB~IIIA期总人群mDFS长达65.8个月，较安慰剂可有效改善DFS获益(HR=0.27)，使疾病进展或死亡风险下降73%，其4年DFS率高达73%(图1)^[13]。此外，奥希替尼辅助治疗IB~IIIA期总人群5年OS率高达88%，较安慰剂可显著改善OS获益(HR = 0.49,P＜0.001)，使死亡风险下降51%(图2)^[14]。

图1. IB-IIIA期总人群的DFS分析

图2. IB-IIIA期总人群的OS分析

在IB期亚组分析中，基于AJCC第7版分期，奥希替尼组与安慰剂组5年DFS率分别为78% vs. 53%，奥希替尼辅助治疗可有效改善IB期DFS获益(HR=0.41)，使疾病进展或死亡风险下降59%。在AJCC第8版分期中，奥希替尼组与安慰剂组IB期患者的5年DFS率分别为78% vs. 55%，同样可观察到奥希替尼辅助治疗IB期DFS获益改善(HR=0.44)，使疾病进展或死亡风险下降56%(图3)。在OS数据方面，奥希替尼组与安慰剂组IB期患者的5年OS率分别为94% vs. 88%，奥希替尼辅助治疗也可改善IB期OS获益(HR=0.44)，使患者死亡风险下降56%(图4)。IB期亚组的DFS和OS获益均与总人群保持一致^[13,14]。

图3. IB期基于不同TNM分期的DFS分析

图4. IB期亚组的OS分析

ADAURA研究以长达65.8个月的mDFS和高达88%的5年OS率使IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者长久生存成为可能。对于既往辅助治疗获益不明确的IB期患者，ADAURA研究突破了分期局限，满足了IB期尤其是合并高危因素的IB期EGFRm+ NSCLC亟待解决的临床需求。奥希替尼不仅在EGFRm+ NSCLC辅助靶向治疗领域完成了IB期疾病以及治疗疗效的突破，其在可及性方面，也已实现一线、二线以及辅助治疗适应证医保全覆盖。

 2023年12月13日，奥希替尼术后辅助治疗适应证成功准入医保目录，适用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19 缺失或外显子21(L858R)置换突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。此前，埃克替尼辅助治疗适应症已纳入医保，但埃克替尼仅适用于II-IIIA期EGFR基因敏感突变NSCLC的术后辅助治疗，并未覆盖到IB期患者。此次奥希替尼辅助适应证纳入医保，相信将更多的惠及IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者。

与时俱进，大有可为：MRD检测有望指导早期NSCLC术后全病程管理

辅助靶向治疗的不断革新使IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者长久生存成为可能。当然，若想实现长久生存，离不开前期诊断、手术治疗、术后辅助等多个环节的积极配合。此外，对疾病进行有效监测，尽早发现、尽早干预同样是助力患者长久生存的关键所在。

 肺癌患者在完成常规的根治性治疗方案后，通常利用传统的影像学或实验室方法监测疾病进展。但在分子层面上具有残留病灶的患者往往很难通过传统检查方法发现，这为后续疾病复发/转移埋下了隐患。有研究显示，基于循环肿瘤DNA(ctDNA)指导的微小残留病灶(MRD)检测较传统临床或影像学监测可更早发现疾病进展患者^[15]。因此，MRD检测成为了近年来肺癌预后评估、复发监测、疗效监测的研究热点。

 在预后评估方面，MRD检测阳性提示与早期NSCLC预后不良相关。一项研究分析了88例早期NSCLC患者的363份血浆样本，研究显示，早期NSCLC患者初始治疗结束后2周至4个月(landmark时间点)内MRD检测阳性患者较阴性患者无复发生存期(RFS)(HR=14.8, P <0.00001)和OS(HR=5.48, P <0.0003)均更短^[16]。在复发监测方面，动态MRD状态可用于实时监测NSCLC术后复发状态。由吴一龙教授团队在Cancer Discovery杂志上发表的大型肺癌MRD前瞻性研究，共纳入261例可手术肺癌患者，913个外周血样本。研究显示，在每3-6个月动态MRD(Longitudinal)检测的数据中，术后MRD持续阴性患者96.8%未复发，MRD阳性患者复发率则高达89.1%。此外，研究还提示，II-III期肺癌MRD转阳或者复发的高峰期出现在术后18个月左右，随后复发风险逐渐降低，持续未转阳有可能代表接近治愈人群^[17]。在疗效监测方面，辅助治疗后MRD状态可为术后辅助治疗疗效评估提供参考。CALIBRATE-NSCLC研究收集了 64 例早期NSCLC患者辅助治疗后的血浆样本，ATG-seq 检测获得患者辅助治疗后 MRD 状态，研究显示，辅助治疗后 MRD 阳性患者复发风险显著高于辅助治疗后 MRD 阴性患者(HR=3.22, P=0.009)^[18]。

 MRD检测在早期NSCLC预后评估、复发监测、疗效监测等方面均显现出了潜在的临床价值。当前，MRD检测在早期NSCLC诊疗中的应用仍处于起步阶段，需要开展更大型的前瞻性研究来明确监测MRD是否真的能够改善患者生存。相信在未来随着MRD相关研究的不断开展，MRD检测能够更便捷地应用于临床实践，助力患者实现长久生存。

小结    在既往辅助化疗时代和一代EGFR-TKI辅助靶向治疗探索时期，IB期NSCLC术后辅助治疗探索并未取得实质性突破。ADAURA研究突破了分期局限，满足了IB期EGFRm+ NSCLC亟待解决的临床需求，使患者长久生存成为可能。术后疾病监测同样是患者实现长久生存的关键一环，MRD检测在早期NSCLC监测中正发挥着越来越重要的作用。随着奥希替尼术后辅助适应证纳入医保，相信IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC获益人群将进一步扩大。在未来，期待早期NSCLC辅助靶向治疗领域能够迎来更多突破，惠及广大患者。