微课堂第40期 | 李菲教授：IMWG对多发性骨髓瘤相关肾功能损害的管理建议（2023版）

多发性骨髓瘤（MM）的典型特征之一是肾功能损害（RI），MM-RI患者生存预后较差，生活质量较低，因此针对该部分患者，无论是用药选择还是日常管理，都显得尤为重要。本期微课堂特邀南昌大学第一附属医院李菲教授分享2023版IMWG对多发性骨髓瘤相关肾功能损害的管理建议。

2023版指南¹于2023年7月24日发表在柳叶刀肿瘤学杂志上，影响因子51.1分，第一作者是Meletios A Dimopoulos教授，相较于2016版²，新版指南在鉴别诊断、支持治疗、药物推荐和剂量调整等方面作出了调整（图1）。

图1 2023版指南调整概览

众所周知，RI是MM患者的相关特征之一，约有一半的患者在诊断时已经存在不同程度的RI，MM-RI患者的总生存期（OS）缩短，早期死亡风险增加。虽然目前针对改善MM-RI的药物层出不穷，也在一定程度上改善了肾功能，但是MM-RI患者的OS仍低于无RI患者。当前，MM治疗领域发展迅速，需要对RI患者予以特殊考虑。基于此，IMWG审查了截止2022年12月31日发表的数据，更新了2016版关于MM相关RI患者的管理建议。

首先是诊断和分期，血清肌酐、肾小球滤过率、电解质等诊断前检查和肾功能损害的分层、缓解标准均保持不变。更新点在于在诊断流程中新增了一种无蛋白尿情况，提示需要考虑完善肾脏活检以明确肾功能损害的病因；再者是增加了基线β2-微球蛋白的检测要求，建议测量所有MM患者的基线β2-微球蛋白的水平，并被列为A级推荐。

关于治疗方面，2023版指南在支持治疗方面新增了对于接受慢性透析的患者可使用双膦酸盐，作为D级推荐。另外，由于地舒单抗可能对高钙血症和MM-RI患者有效，推荐级别由原来的C级升至B级，但在使用过程当中应密切监测钙和磷酸盐浓度。在机械治疗方面，整体推荐的强度下调，由于单克隆管形肾病，即使在MM伴急性肾损害患者当中，单纯的机械方法也无法改善其OS或降低患者对血液透析的依赖。

在具体的治疗方案和药物上也有部分调整，对于药物剂量，新增了对于内生肌酐清除率（CrCl）<30ml/min的患者，伊沙佐米推荐的起始剂量为3mg。对于CrCl在15-29ml/min的患者，新增了若来那度胺无毒性，可考虑增加剂量至每日15mg。另外，还新增了单抗类、塞利尼索、免疫调节剂（IMiDs）的剂量推荐，以塞利尼索为例，推荐剂量为10mg/kg。

在蛋白酶体抑制剂（PI）类药物的推荐方面，首先，基于硼替佐米的治疗方案仍然是A级推荐，但是以硼替佐米为基础的三联治疗，由A/B级推荐调整为了C级推荐。卡非佐米在复发难治性MM（RRMM）伴RI患者中安全有效，且无需调整剂量，但新增用药期间需密切监测卡非佐米相关的肾脏并发症。对于CrCl≥30ml/min的RRMM患者，伊沙佐米可与来那度胺和地塞米松联合用药，安全性良好，被列为A级推荐；对于CrCl<30ml/min的患者，可接受伊沙佐米3mg的起始剂量，被列为B级推荐。

在IMiDs方面，沙利度胺未做调整；对于来那度胺的应用，新增了当患者CrCl<30ml/min时，无论是否接受透析，每日最多可接受15mg，被列为B级推荐；新增泊马度胺在RRMM伴重度RI患者当中的推荐，泊马度胺联合地塞米松的方案在患者CrCl≥45ml/min时被列为A级推荐，在患者CrCl<30ml/min时被列为B级推荐。

另外，新增了以PI联合IMiDs为基础的治疗方案。在CrCl≤50ml/min的患者中，PI、IMiDs和类固醇的三药联合治疗方案，可改善一线和首次复发患者的肾脏完全缓解率和生存结局，被列为B级推荐。对于CrCl为30-59ml/min的RRMM患者，与两药方案相比，三药方案可以改善血液学和肾脏缓解率以及患者的生存结局，被列为B级推荐。

治疗方面还新增了对单抗类药物的推荐，首先是以达雷妥尤单抗为基础的治疗，Dd治疗MM-RI（包括透析）患者安全有效，被列为B级推荐。对于CrCl≥40mL/min（D-VMP和D-VTd）或≥30 mL/min（DRd）的新诊断的MM（NDMM）患者，以达雷妥尤单抗为基础的治疗方案安全有效，被列为B级推荐。对于RRMM伴有中重度RI的患者，可接受DVd、DKd和Isa-Kd的方案，中度RI患者可以接受DRd、DPd和Isa-Pd方案，这种以CD38单抗为基础的三药方案也是安全有效的，被列为B级推荐。此外，Elotuzumab联合Rd在RRMM伴RI患者中耐受性良好且有效，被列为C级推荐。

*D：达雷妥尤单抗；R：来那度胺，d：地塞米松；V：硼替佐米；M：马法仑；p：泼尼松；T：沙利度胺；K：卡非佐米；Isa：Isatuximab；P：泊马度胺。

除了上述单抗类药物，还新增了对于ADC、XPO-1抑制剂、CAR-T细胞疗法和双特异性抗体等的治疗推荐。靶向BCMA的ADC药物和塞利尼索在RRMM伴RI患者中耐受性良好且有效，被列为C级推荐。CAR-T细胞和双特异性抗体Teclistamab在CrCl≥40/45ml/min的患者中耐受性良好，被列为C级推荐。

此外，关于自体造血干细胞移植（ASCT）方面也有调整。大剂量马法兰序贯ASCT在适合移植NDMM且肾功能稳定的患者中安全有效，被列为B级推荐；马法兰的剂量可根据RI的严重程度调整，例如可以将剂量降低为100mg/m²或者140mg/m²，也可全剂量应用，被列为C级推荐。最后，新增了对肾脏移植治疗的推荐，对于适合接受肾脏移植的终末期RI患者和获得长期持续缓解的患者，可考虑进行肾脏移植，被列为D级推荐。

总结 

➤RI是MM主要并发症之一，严重影响患者预后和OS。

➤PI、IMiDs药物的选择根据患者情况个性化调整；硼替佐米仍是治疗基石，RI患者无需调整剂量。

➤免疫治疗时代，以达雷妥尤单抗为基础的联合方案治疗RI患者，可快速清除游离轻链，改善肾功能，并带来明显的生存获益与肾脏缓解；新的靶点以及药物也为未来MM-RI患者带来更多选择。