ASH2023 大咖说｜刘启发教授：双特异性抗体提高ALL患者MRD阴性率，改善生存结局

在过去20年中，急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者的治疗取得了相当大的进展。自2000年以来，TKI联合强化疗如hyper-CVAD或类似方案显著改善了患者结局。贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗（抗CD22抗体-药物偶联物）进一步改善了B-ALL的结局。

近期，第65届美国血液学年会（ASH）于2023年12月9日-12月12日在加利福尼亚州圣迭戈正式举行。本次会议上公布了众多前沿进展，其中贝林妥欧单抗序贯化疗一线治疗新诊断成人Ph-B-ALL临床试验（GIMEMA LAL2317）公布了最终结果，值此之际，医脉通诚邀南方医科大学血液病研究院刘启发教授接受采访，结合研究结果和临床经验，深入分享GIMEMA LAL2317研究的结果和临床价值。

医脉通：近年来，血液肿瘤领域发展迅速，多种新型药物不断涌现，ALL治疗迈入了全新的时代，能否请您谈谈目前Ph-ALL诊疗的概况？

刘启发 教授    成人ALL是成人最常见的急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~30%¹。目前成人ALL的标准治疗方案为化疗，但近10年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在Ph+ALL中的应用大大提高了患者的缓解率。目前针对这部分患者，常规化疗联合TKI治疗可使70%以上的患者获得完全缓解（CR）¹。此外，贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗等双特异性抗体的应用为Ph+以及Ph-ALL带来了良好的疗效，提高了这类患者的微小残留病（MRD）阴性率，使成人ALL患者的5年生存率显著提高^2-3。

在化疗联合TKI类靶向药物的情况下，虽然ALL患者的缓解率得到大大提高，但仍有半数以上的患者会出现化疗后复发，尤其是MRD阳性的患者。目前针对这类患者，应用最广泛的治疗策略为双抗序贯造血干细胞移植，使这部分患者的生存率显著提高。

医脉通：免疫药物在B-ALL领域的地位日益突显，成为B-ALL的突破性进展，本次ASH会议公布了贝林妥欧单抗序贯化疗一线治疗新诊断成人Ph-B-ALL临床试验的最终结果，您能否与我们分享一下这项研究的背景以及方法？

刘启发 教授   目前成人Ph-ALL患者的预后有所改善，生存率≥50%⁴，尤其是MRD阴性患者。为了优化MRD阴性率并提高生存率，GIMEMA LAL2317研究在化疗基础上加用2周期双特异性抗体贝林妥欧单抗治疗⁴。该研究针对年龄18-65岁的成年Ph-B-ALL患者，以评估贝林妥欧单抗对MRD早期阴性率的改善作用。

该研究在年龄＞55岁的患者中进行剂量调整，增加了2个周期贝林妥欧单抗治疗，早期巩固3周期（高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和晚期巩固6周期之后分别给予2周期贝林妥欧单抗治疗。该试验的主要目的是评估第14周后（TP3）贝林妥欧单抗对早期MRD阴性率的影响。

该研究将患者分为极高危（VHR：白细胞＞100x10⁹/L和/或细胞遗传学高风险，这部分患者将在治疗早期接受异基因造血干细胞移植[allo-SCT]）、高危（HR：白细胞＞30x10⁹/L、前体B细胞ALL、治疗后期达到完全缓解[CR]）、标危（SR：无风险因素），并通过风险分层指导治疗策略。HR和SR患者仅在治疗第10-22周发现MRD阳性时分配接受allo-SCT。计算样本量为149例患者时，MRD可评估患者才可评估贝林妥欧单抗相关缓解的改善。

医脉通：您如何看待这项研究的最终结果，您认为这项研究的结果对于Ph-ALL的临床诊疗有何指导作用?

刘启发 教授   这项研究纳入149例患者，中位年龄为41岁（18-65岁），其中28例患者（19%）年龄超过55岁。中位WBC为4.5x10⁹/L（1-474）；12例KMT2A重排，5例携带TCF3::PBX1，31例分类为Ph样。中位随访时间为37.5个月（0.55-62.8）。在诱导结束时（TP1, 周期1和2后），131例患者（88%）获得完全缓解（CR）。在TP2，即早期巩固后，85例患者（70%）MRD阴性。TP3，即第一个贝林妥欧单抗周期治疗后，102例患者实现MRD阴性，MRD阴性率增加到93%（p<0.001）。在整个队列中，36个月时总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别为71%和66%。OS根据年龄组有显著差异（p=0.00013）：18~40岁、40~55岁和＞55岁的患者分别为76%、74%和49%。

当对患者进行TP2 MRD分层时，MRD阴性患者的OS和DFS明显优于MRD阳性患者（分别为p=0.0006和p<0.0001）。在TP3时，由于MRD阳性患者样本量较小，MRD阴性和MRD阳性患者之间的生存差异被消除，MRD阴性患者OS率和DFS率分别为82% 和68%，MRD阳性患者OS率和DFS率分别为80%和70%。未进行MRD评估的患者OS率和DFS率分别为88%和72%。

图1.TP2后MRD阴性及阳性患者的DFS

图2.TP3时MRD阴性及阳性患者的DFS

这项II期试验显示，贝林妥欧单抗在Ph-B-ALL患者中疗效显著，93%的患者在接受一个周期贝林妥欧单抗治疗后实现MRD阴性。中位随访37.5个月，OS率和DFS率分别为71%和66%，优于历史对照，尤其是<55岁的患者人群。重要的是，在TP3时，由于绝大多数患者实现了MRD阴性，MRD状态不再影响生存，再次确证了贝林妥欧单抗在ALL中的疗效。

医脉通：结合以上研究的结果以及目前的临床现状，在您看来以贝林妥欧单抗为代表的双特异性抗体在ALL中的治疗前景如何？您有哪些展望和期待？

刘启发 教授   本次II期临床研究数据的公布，对于贝林妥欧单抗在成人ALL中的应用提供了新的循证，增加了临床医生的治疗信心。在我国的多个中心已经广泛的应用贝林妥欧单抗，尤其是针对MRD阳性的患者，在化疗的基础上序贯贝林妥欧单抗能够显著提升MRD的转阴率。对于存在高危因素的患者而言，双抗序贯造血干细胞移植，从现有的临床实践上看，5年OS率预估可达到70%，具有较好的应用前景，将成为未来成人ALL治疗的全新方向。

刘启发 教授

南方医院血液科主任、教授、主任医师、博士生导师

南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长

北京陆道培血液病研究院副院长

亚太地区血液学会委员

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会感染学组组长

中国老年医学会血液学分会副会长

中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员

中国医师协会血液医师分会常委

广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员

广东省血液肿瘤首席专家

从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。

在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。

曾先后主持3项国家重点研发计划，3项863计划，10项国家自然科学包括重大/重点项目和 20余项省部级课题的研究。

相关研究成果获国家科技进步二等奖1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项。

在国内外核心期刊发表论文300余篇包括：NCB, STTT, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood, JHO和Leukemia等SCI期刊250余篇。