大咖说 | 拒绝抑制物，王宁玲教授谈“非因子”预防治疗时代下血友病患儿的长期获益

血友病是一种可致死、致残的先天性凝血异常性疾病，替代治疗的开展使得血友病从一种威胁生命的疾病转变为终生携带的疾病，患儿临床结局获得明显改善。然而，替代治疗仍面临挑战，抑制物的产生成为替代治疗过程中不容忽视的一大难题。

如何降低血友病患儿抑制物发生风险，进一步促进血友病治疗发展、帮助血友病患儿免受抑制物困扰？医脉通特别采访了安徽医科大学第二附属医院王宁玲教授，分享“非因子时代”下血友病患儿的长期获益。

抑制物——替代治疗中的“拦路虎”

在血友病发展的历史长河中，不同时期有着不同的困扰。“80年代时，临床上对于血友病的认知较少，药物可及性差，只能通过输注血浆来缓解病情，至90年代开始输注血源性因子，这一时期，最担心的问题是血源性感染。”王宁玲教授谈到，”近年来，重组凝血因子VIII（FVIII）制剂等凝血因子产品进入中国市场，加之替代治疗的重要性日益提升，如今血友病治疗最大的困扰是抑制物的产生。”

FVIII抑制物是血友病患儿替代治疗中最严重的并发症之一，重型血友病A患者抑制物产生率可达20％-30％^[1]。王宁玲教授提到，“一旦产生抑制物，会导致FVIII疗效减低或无效，需要暂停或终止预防治疗，继而患儿会反复出血，引起关节病变发生率增加、机体活动受限，生活质量下降，甚至增加了血友病患儿的死亡风险。”既往真实世界数据显示，在合并抑制物的361例血友病患者中，94.7%均发生了出血，主要出血部位是关节（87.5%）、肌肉（43.2%）、粘膜（42.9%）^[2]。此外，抑制物产生后，血友病患儿的疾病治疗花费也比无抑制物状态增加了2-4倍。可见，抑制物的出现，不仅使患儿后续治疗难度攀升，也显著增加了其治疗的经济负担，对医护、血友病患儿及其家庭均存在极大的挑战。

艾美赛珠单抗——另辟蹊径，让“零出血*”成为可能

非因子类产品的上市，改变了血友病A患者传统的替代治疗模式。艾美赛珠单抗模拟FVIIIa的辅因子功能，可同时桥接FIXa和FX，使FX在没有FVIII的情况下得以继续激活，恢复天然的凝血通路，因此，不会诱导或增强FVIII抑制物的产生^[3-6]。此外，对于既往已产生抑制物的患者，艾美赛珠单抗治疗亦有不错的疗效，与未接受预防性治疗的患者相比，出血风险降低87%^[7]。

“目前，我们中心已有4例血友病A患儿接受了艾美赛珠单抗预防治疗。其中有1例是新生儿，因颅内出血就诊，最终诊断为重型血友病。该患儿起初应用血源性因子进行预防治疗，后由于长期静脉输液困难，家属拒绝留置输液港，经商议后，改用艾美赛珠单抗治疗。治疗后效果很好，没有抑制物的产生，亦没有突破性出血，生活质量也得到了明显改善。由于艾美赛珠单抗疗效与安全性优异，而且应用方便，受到了家长们的广泛认可。”王宁玲教授分享了本中心的患者应用现状。

在她看来，艾美赛珠单抗对于血友病患儿而言，更具优势。HAVEN系列研究显示，重型血友病患儿接受艾美赛珠单抗长期持续治疗后，可达到并维持有效谷浓度，无颅内出血报告，年化出血率（ABR）仅为0.3-0.4^[7,8]；可见，艾美赛珠单抗在减轻穿刺痛苦的同时，亦可为他们带来良好获益，是血友病患儿治疗的较优选择。

患者福利项目——血友病患儿的“阿拉丁神灯”

预防治疗是当前血友病A患儿的首选治疗方法，旨在避免因反复出血所致的关节残疾，因此，对这些患儿而言尤为关键^[1]。王宁玲教授感叹道，血友病通常需要终身治疗，在既往临床诊疗中，许多血友病患儿预防治疗不规范，很大一部分是由于经济负担过重。不规范的预防治疗，给这些孩子的生活质量带来了极大影响，轻则反复出血，引起关节畸形，影响患儿的日常生活，无法正常参加校内外体育活动，严重者甚至危及生命。

“我曾收治一位患儿，应用艾美赛珠单抗的时候仅7个多月，体重10.5公斤，由于患儿年龄较小且体格较胖，在考虑长期治疗静脉输注难度较大、应用输液港需长期维护、长期扎针对患儿造成的痛苦等多种因素后，想要尝试应用艾美赛珠单抗，但长期治疗带来的经济负担也让家属感到无比忧心。所谓‘瞌睡时递枕头——正是时候’，恰逢近期艾美赛珠单抗‘友爱相伴’患者福利项目上线，经一系列福利政策报销后，患者需自费的比例大幅降低，从根本上解决了家属在血友病患儿长期治疗经济方面的顾虑。”王宁玲教授谈到。

近期，艾美赛珠单抗的患者福利项目已全面铺开。对于符合项目规则的患者，通过在线平台上传福利权益材料，即可节省一定比例的治疗费用。王宁玲教授表示，“各个地区艾美赛珠单抗患者福利项目的开展，显著降低了血友病患儿的经济负担，提升了患儿长期治疗的依从性；每周一次皮下注射的便利性，也减少了患儿长期静脉穿刺所致的痛苦，让居家治疗逐步可及，更容易被广泛接受。期待未来，能有更多的血友病患儿从中获益，有机会拥抱美好未来。” 

小结

上帝在关掉一扇门的同时，也会为你打开一扇窗。如果说血友病是“上帝关掉的那扇门”，那艾美赛珠单抗，便是“打开的那扇窗”。非因子药物艾美赛珠单抗，不产生抑制物且不受抑制物的干扰，显著提高了预防治疗的安全性，让血友病患儿“零出血”成为可能；同时，给药途径的优化，也解决了血友病患儿治疗依从性较差这一难题，更为灵活且有效的治疗方案让更多血友病患儿有机会重返校园，茁壮成长。期待未来，艾美赛珠单抗患者福利项目的助力，能进一步提高艾美赛珠单抗临床应用的可及性，为更多的血友病家庭带来持久保护，让每一位血友病患儿都能摆脱疾病束缚，畅享自由生活。

王宁玲 教授

主任医师  江淮名医

安徽医科大学第二附属医院儿科 儿科主任

安徽省医师协会儿科学分会主任委员

国家卫健委儿童白血病专家委员会委员

安徽省临床免疫学会副主任委员

安徽省全科医学儿科学分会副主任委员

中华医学会安徽省儿科学分会常务委员

中国医师协会儿科学分会委员

中国抗癌协会小儿肿瘤专委会委员

中国抗癌协会小儿肿瘤专委会内科血组委员

中国保健协会儿童疾病和保健分会委员

中华儿科学会肿瘤学组组员

安徽省医师协会儿科学分会血液学组组长

中华医学会安徽省儿科学分会血液学组副组长

安徽省抗癌协会常务理事

安徽省临床免疫学会肿瘤免疫学组组员

中国国家儿童医学中心血液/肿瘤专科联盟第一届委员会委员

以第一作者和通讯作者身份在国内外杂志发表学术论文80余篇，获安徽省科技成果三等奖1项，近5年主持科研课题4项，担任中国小儿血液与肿瘤杂志等编委

*：零出血指预防治疗过程中的治疗性的出血事件发生次数为零